[发明专利]一种合成缬沙坦的改进方法

说明书

(一)技术领域

本发明涉及一种合成缬沙坦的改进方法，属化工和化学医药领域。

(二)背景技术

缬沙坦(Valsartan)，中文名(S)-N-(1-戊酰基)N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L- 缬氨酸，是一种非肽类的血管紧张素II受体拮抗剂(ARB)，由瑞士诺华公司开发成功后，首 先在德国上市。1996年12月获得美国FDA批准，1997年在美国上市，商品名为Diovan， 1998年诺华公司的缬沙坦在中国获得注册，商品名为代文。缬沙坦在美国拥有的专利将在 2012年3月12失效。

美国专利US5399578A提到的制备方法是：化合物4(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷 基]-L-缬氨酸甲酯盐酸盐)与二氯甲烷与三乙胺混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物5(N-(1- 戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸甲酯)，然后和叠氮钠，在三丁基氯化锡的 催化下反应40小时以上而得。由于采用了含锡的试剂，残留的锡会一直带到最终的产品中， 而有机锡化合物又是一种毒性很强的化合物，按照药物ICH要求，在成品中有机锡化合物应 在1ppmm，非常难以控制。

中国专利公开号CN101270096A提到对上述方法进行了改进，取消使用卤代烷基锡化合物 参与反应，改用在三乙胺盐酸盐的存在下，化合物5与叠氮酸的金属盐反应，最终产品中， 的确没有锡化合物，但是同时也产生一系列的问题，如该三乙胺盐酸盐工艺的产品质量没有 三丁基氯化锡工艺好，收率也低，特别是产品中光学异构体高，很难降低光学异构体含量。

(三)发明内容

本发明的目的是改进中国专利公开号CN101270096A的三乙胺盐酸盐的工艺，改进后的 工艺适合工业化生产，收率高，纯度高，且符合ICH要求。

为达到发明目的本发明采用的技术方案是：以化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基) 烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)为原料，戊酰化反应后得到化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5- 氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)分别用酸和碱溶液洗涤，然后进行上四氮唑反应，反应结 束后调酸后用酯类溶剂进行抽提并析晶反应，通过控制析晶过程中的析晶温度，析晶时间可 以抑制产品异构体的残留，得到缬沙坦，再进一步纯化得到高纯度缬沙坦。

上式中：

化合物1为N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸盐酸盐，其中R为氢、甲基、 乙基、异丙基或苄基；

化合物2为(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯，其中R为氢、甲 基、乙基、异丙基或苄基；

化合物3为N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(1H-四氮唑-5-基)苯基]苄基]-L-缬氨酸或烷基酯，其中 R为氢、甲基、乙基、异丙基或苄基；当R为H时，即缬沙坦。

具体的，一种合成缬沙坦的改进方法，包括下列步骤：

1)化合物1(N-[(2’-氰基-1，1’-联苯-4-基)烷基]-L-缬氨酸酯盐酸盐)与芳香类溶 剂及碳酸盐的水溶液混合，然后与戊酰氯反应，得到化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰 基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)，其特征在于所得的有机层溶液分别用酸和碱溶液洗涤，得 到化合物2的芳香类溶剂溶液；

2)化合物2(N-(1-戊酰基)-N-[4-[2-(5-氰基)苯基]苄基]-L-缬氨酸烷基酯)的芳香类 溶剂溶液与叠氮酸的金属盐和胺盐或路易斯酸反应，然后用分别用碱溶液和酸溶液处理，其 特征在于酸溶液处理后用酯类溶剂提取有机层，减压浓缩，浓缩出10～60％的溶剂后，搅拌 第一次降温，有大量固体析出后，保温2～4小时，继续第二次降温，并在该温度下保温4～ 6小时，抽滤，干燥得到缬沙坦；

第一步反应中所述的芳香类溶剂如甲苯，所述的酸为无机酸，如盐酸或硫酸，所述的碱 为无机碱，如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠或碳酸氢钾等。

第二步反应中所述的用酯提取有机层后任选的可用食盐水洗涤；

第二步反应中所述的酯类溶剂为乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酯丙酯，乙酸异丙酯，乙酸丁 酯，乙酸异丁酯；

第二步反应中所述的浓缩温度为35～55℃；