[发明专利]脲类化合物及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体地，本发明涉及脲类化合物及其药物组合物，本发明还涉及所述化合物及其药物组合物用于抗细胞凋亡，预防或治疗与细胞凋亡有关的疾病或症状的用途，特别是用于保护心肌细胞和预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状中的用途。

背景技术

细胞凋亡一般是指机体细胞在发育过程中或在某些因素作用下，通过细胞内基因及其产物的调控而发生的一种程序性细胞死亡。细胞凋亡普遍存在于生物界，既发生于生理状态下，也发生于病理状态下。对胚胎发育及形态发生、组织内正常细胞群的稳定、机体的防御和免疫反应、疾病或中毒时引起的细胞损伤、老化、肿瘤的发生进展起着重要作用，一直是生物医学研究的热点。

研究表明，有很多重大疾病的发生都与细胞过度凋亡有关，例如在艾滋病的发展过程中，CD4⁺T细胞数目的减少；移植排斥反应中，细胞毒性T细胞介导的细胞死亡；缺血及再灌注损伤，心肌细胞和神经细胞的凋亡；神经系统退化性疾病(如阿尔海默次病、帕金森氏症等)；暴露于电离辐射引起的多种组织细胞凋亡等。

有证据表明，心肌细胞凋亡与许多心脏疾病的发生、发展和预后有着密切的关系。通过研究心肌细胞凋亡发现梗死的心肌死亡不等于心肌坏死，凋亡是心肌梗死的机制之一，而且是梗死早期心肌死亡及缺血/再灌注所致的心肌死亡的主要方式，此时心肌的大量凋亡，加重了心肌的破坏。1989年，Nepomniashchikh等观察饥饿性心肌萎缩超微结构时发现，心肌细胞结构蛋白合成降低，细胞数减少，但不伴细胞核相应成比例地减少，由此初步提出饥饿性心肌萎缩是由细胞凋亡所致。1994年，Gottlieb和Kawano等采用电镜结合DNA凝胶电泳方法取得了心肌细胞凋亡的直接证据，前者揭示再灌注损伤诱发兔心肌细胞凋亡，后者证实心肌炎患者伴发心肌细胞凋亡。Tanaka等培养的乳鼠心肌细胞中，也证明了凋亡的存在。由于方法学的进步和凋亡的研究深入，已在多种心脏病中发现心肌细胞凋亡的病理作用。研究表明，自发性高血压小鼠(SHR)心脏损害与凋亡有关；晚期由肥厚心脏转向心力衰竭为心肌细胞凋亡所致；急性心梗除坏死外，梗塞早期和再灌注损伤也诱发凋亡；心肌细胞凋亡同样见于移植的心脏和右室发育不良性心肌病，缺氧同样诱导心肌细胞凋亡。

凋亡在某种程度上具有可复性，心肌梗死和缺血/再灌注中的细胞凋亡有其特点和规律，利用其特点可以预防和减少细胞凋亡，为临床预防缺血/再灌注损伤提供启示；在再灌注过程中，产生收缩带区域(梗死灶周围)的细胞凋亡是由一些诱因诱导产生的，可以利用凋亡的抑制因素如药物等来预防凋亡，治疗凋亡引起的相应疾病。

但目前可供临床应用的用于抗细胞凋亡和保护细胞的药物种类和数量还很少，选择性和靶向性都不高，因此不断研究开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物，尤其是具有全新作用机制的药物具有十分重要的意义。

发明内容

为了开发新的安全有效的抗细胞凋亡和保护细胞的药物，发明人经过长期、大量的实验研究，发现了一类脲类化合物，其具有抗细胞凋亡，保护心肌细胞的作用，能够用于预防或治疗与心肌细胞凋亡有关的疾病或症状。具体地，

本发明的第一方面涉及通式I所示的化合物，或其异构体、可药用盐及溶剂化物。

其中

A代表＝O；

X代表F、Cl、Br或I；

R1代表苯基、苯基-C1-C6烷基-、其中所述的苯基未被取代或被1-4个(例如1-2个、1个、2个、3个或4个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基，并且其中所述的烷基、烷氧基和卤代烷基可以任选被羟基、-O-(C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、或-N-[(C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基、烷氧基和卤代烷基任选被-O-、-S-、-NH-、-COO-、或-CONH-所间隔；五元或六元杂环或取代杂环；其中所述的杂环未被取代或被1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)独立地选自下列的取代基取代：卤素、硝基、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基，并且其中所述的烷基、烷氧基和卤代烷基可以任选被羟基、-O-(C1-C4)-烷基、氧代、氨基、-NH-(C1-C4)-烷基、或-N-[(C1-C6)-烷基]2所取代，或者所述的烷基、烷氧基和卤代烷基任选被-O-、-S-、-NH-、-COO-、，所述杂环可以为氮氮杂环、氮氧杂环、氮硫杂环；