[发明专利]一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法。

背景技术

前列地尔，又称前列腺素E₁(PGE₁)，是一种活性极强的生理活性物质，具有抑制血小板聚集、血栓素A₂生成、动脉粥样脂质斑块形成及免疫复合物的作用，并能扩张外周和冠脉血管的药理作用，主要用于治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等)引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛，改善心脑血管微循环障碍以及慢性肝炎的辅助治疗。目前上市的品种为前列地尔粉针(环糊精包合物)和前列地尔注射液，前列地尔粉针在临床使用过程中，不良反应发生率高，病人依从性差。游离的前列地尔在临床使用过程中存在较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。前列地尔注射液最先在日本上市，采用了脂微球(Lipid Microsphere)载药技术。脂微球是一种以脂肪油为软基质而被磷脂膜包封的微粒体分散体系，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，经高压均质制成O/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm，脂微球也称脂质乳剂(Lipid Emulsion)，属于亚微乳(Submicroemulsion)的一种。前列地尔注射液采用脂微球的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生。其具有以下优点：

(1)靶向性：对炎症部位血管壁的亲和力更高，能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影响很少，大大降低副反应发生率，被誉为“药物导弹”。

(2)长效性：前列地尔普通粉针剂的体内半衰期仅3～5分钟，将其制成脂微球后，可以维持12～24小时释放药物，发挥药效。

(3)高效安全性：前列地尔脂微球临床用量仅为传统粉针制剂的1/5～1/10，即可达到更好的治疗效果；前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。

由于前列地尔注射液以乳液的形式存在，仍有一部分药物会遇水而发生降解，产生以下质量问题：

(1)前列地尔注射液的降解产物PGA₁的含量高达60％(国家标准WS1-(X-041)-2002Z-2008)；

(2)有效期短，只有12个月(0～5℃)。

为此，将前列地尔注射液做了进一步的改进，将其改剂型制成无菌冻干制剂—注射用前列地尔亚微乳，减少了药物与水的接触，增加其稳定性。

对于冻干前列地尔亚微乳而言，最重要的因素之一是冻干保护剂的选择。冻干保护剂的形态和数量决定了冻干亚微乳的外观和重分散性。根据文献报道(王鸿，杨纲，梁文权。盐酸布比卡因冻干乳剂的制备。海峡药学，2004，16(4)：21。陈永法，龚明涛，张钧寿等。紫杉醇冻干纳米乳的制备及理化性质。中国天然药物，2005，3(4)：235～237)甘露醇对乳剂冻干前后的形态，粒径和电位的影响不大，其原因解释为甘露醇的结晶为羽毛状，乳滴分散在结晶的片层之间，因此得到较好的冻干制品。也有其他报道葡萄糖，右旋糖酐，果糖，乳糖，蔗糖，麦芽糖，海藻糖等应用于冻干保护剂。专利文献CN1903206公开了一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，每1000毫升乳剂中药用辅料的重量百分比为，注射用油0.01～1％，乳化剂0.01～5％、稳定剂1～6％、冻干保护剂1％～20％；pH范围4～9(实施例中pH范围4.21～5.43)。其制备方法为，分解乳化剂；前列地尔形成油相；准备水相；油相和水相乳化；调节pH值；均质压力调节；形成干燥前列地尔冻干乳剂。公开的乳化及均质温度温度为20～60℃，公开了均质压力，第一次为450～650kg/cm²，第二步为100～140kg/cm²。其研究发现前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射剂的要求。其采用人血白蛋白与糖类物质合用解决了冻干乳剂的制备，所制备的冻干乳剂粒径范围50～600nm。人血白蛋白尽管可以解决冻干保护的问题，但其来源有限，价格昂贵，不适于该产品的临床广泛应用。