[发明专利]一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法

说明书

技术领域

本发明涉及噻唑烷二酮类药物盐酸吡格列酮的工艺改进方法。

背景技术

盐酸吡格列酮是一种噻唑烷二酮类化合物(TZD)，属胰岛素增敏剂，用于治疗II型糖 尿病。其结构式如下所示：

中国专利CN1003934B中报道了盐酸吡格列酮及制备方法，其路线如下所示，

该方法是将胺化合物重氮化，在铜催化剂的作用下与丙烯酸酯反应，即所谓的 Meerwein芳化反应得到卤代酯，卤代酯与硫尿反应得到亚胺化合物；亚胺化合物水解即得 目标产物。该方法中有很多缺点：Meerwein在生产中很拿控制，因为该反应过程放热且过 程中放出N2，可能产生危险；Meerwein反应副产物多，精制困难；原料中所用的丙烯酸 酯具有恶臭，操作时需要特别的防护；处理带金属的废液；制备亚胺化合物的收率极低。

欧洲专利EP257781和EP506273提供了另一条盐酸吡格列酮的合成路线，如下所示：

该路线的主要缺点，一是得到吡格醛和噻唑烷二酮缩合得到化合物(III)纯度较低， 带入产品中后难以精制除去；二是化合物(III)氢化不完全，导致成品中杂质偏高，难以 达到药用活性成份对单个杂质含量≤0.15％的要求；三是氢化条件苛刻，氢化压力高或者催 化剂用量很大；四是氢化收率偏低，EP257781报道的收率为54.2％～67.7％，EP506273报 道的收率为72％。

PCT专利申请WO200558827对EP257781进行了改进，其通过将吡格醛与一种酸(例 如甲酸)形成盐对吡格醛进行提纯，再加碱游离，再与噻唑烷二酮进行缩合形成式(III) 化合物，再加入盐酸形成式(III)化合物的盐酸盐，然后该盐酸盐氢化还原得到盐酸吡格 列酮。

PCT专利申请WO2008142706提出了通过形成式(III)化合物的硫酸盐，再进行氢化 得到硫酸吡格列酮，加碱游离、再用盐酸溶液处理得到盐酸吡格列酮，其合成路线表示所 示：

但是该路线中化合物(III)的硫酸盐合成收率低(52.67％)；氢化、成盐步骤收率偏 低，仅为56.1％，且该专利申请文件中未提及产品的纯度。

本发明人参照WO200558827的方法，拟不通过吡格醛成盐的步骤，设计了如下的实 验路线：

但本发明人通过实验研究发现，化合物(III)通过形成盐酸盐的精制效果并不好，导 致带入成品中化合物(III)超标；且化合物(III)的还原过程产生的单个杂质通过一次精 制后仍大于0.15％。

发明内容

本发明的目的是提供一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，使化合物(III)中杂质 明显降低，并且氢化彻底，产品纯度符合药用要求。

本发明的第一个方面是提供了一种制备盐酸吡格列酮的工艺改进方法，采用的技术方 案包含以下步骤：

(a)在溶剂中将5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮(III)与甲 磺酸反应得到5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苯基]亚甲基]-2，4-噻唑二酮甲磺酸盐(IV)；

(b)在有机溶剂和催化剂存在下，将化合物(IV)氢化还原得到吡格列酮甲磺酸盐(V)；

(c)吡格列酮甲磺酸盐(V)加碱游离得到吡格列酮，再用盐酸酸化得到盐酸吡格列酮。

上述过程的反应式表示如下：

上述方案中，其中步骤(a)所述的溶剂优选为乙醇，每克化合物(III)优选使用5.0ml～ 10.0ml的乙醇；甲磺酸用量与化合物(III)用量的摩尔比优选为1.0∶1～1.5∶1。

步骤(b)所述的有机溶剂优选为甲醇、乙醇、二氧六环、DMF、乙酸，进一步优选 为乙醇或乙酸；所述催化剂优选为钯碳，当使用7％钯碳，催化剂所需的用量相对于底物 (IV)的重量比优选为0.1∶1～0.2∶1；氢化还原的反应温度优选为50～120℃，进一步优选为 80～100℃；氢化还原过程的压力优选为3～10kg/cm²。

步骤(c)所述的碱可以选用氨水、碳酸氢钠或碳酸钠，优选使用氨水；盐酸酸化过程 可使用盐酸乙醇溶液。