[发明专利]一种合成依替米贝的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及合成1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺(依替米贝)的新方法。

背景技术

依替米贝(I)，英文名称为Ezetimibe；商品名称为益适纯，Ezetrol或艾泽庭，Zetia；化学名称为1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-羟基丙基]-(4S)-(4-羟基苯基)-2-丙内酰胺，是由Schering-Plough和Merck公司共同研发的首个选择性胆固醇吸收抑制剂，也是第一个获得美国FDA批准上市的胆固醇吸收选择性抑制剂类药物。2002年在美国上市以来，现已在超过40个国家获准上市。研究结果证明，依替米贝(I)无论是单用还是与他汀类联合应用，都能收到很好的降脂效果，并且降脂的同时能降低低密度脂蛋白胆固醇水平，升高高密度脂蛋白胆固醇水平。另外，依替米贝(I)对一些难治性的遗传性高胆固醇血症如家族型纯合子高脂血症有很好的疗效。

已知的最早报道依替米贝(I)合成方法的是美国的Schering-Plough制药公司的Rosenblum等人在专利US 5767115上描述的，其合成路线如下式表述：

首先以4-(氯甲酰基)丁酸甲酯为原料制备Evens类型试剂，随后其在碱性条件以及四氯化钛和异丙醇钛的共同作用下与亚胺发生Mannich反应而后在四丁基氟化铵和N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的共同作用下关环生成反式丙内酰胺中间体。随后其经水解、酰氯化，以及在ZnCl₂和Pd(PPh₃)₄共同催化下与对氟溴苯格氏试剂发生偶联反应得到关键中间体。最后通过CBS(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺)/BH₃选择性还原羰基和氢化脱苄基得到目标产物依替米贝(I)。这种方法存在很多弊端：如在水解这步反应，由于内酰胺稳定性差，当体系的pH值调得不好的话极易发生开环；又如在偶联反应时需要使用Pd(PPh₃)₄作为催化剂，由于其价格昂贵，不可能大规模生产。此外该线性路线不仅步骤较长，且总收率很低，特别是一些关键中间体需通过柱层析进行分离，最后的目标产物也为油状物，且纯度也不理想。这都极大地限制了其工业化生产。

而后该公司在专利US 5856473描述了另一条路线，对原路线进行了改进：

此路线以对氟苯基取代的4-戊烯酸为原料先制备成Evens类型试剂，随后与亚胺发生不对称Mannich反应。所形成的中间体在四丁基氟化铵和N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)的共同作用下关环生成反式丙内酰胺中间体。再在Pd(OAc)₂、HClO₄和苯醌的体系中氧化双键成酮，随后按照相同的方法得到目标产物依替米贝。该路线有两步反应生成的中间体需经柱层析纯化，而且起始原料价格昂贵，工业化难度较大。

于此同时，该公司的Wu等人在US 5739321上描绘了一条新路线：

该方法用手性的4-羟基四氢呋喃作为起始原料，在低温条件下，并在LDA作用下与亚胺发生亲核加成以及随后的成环形成反式丙内酰胺中间体。经氧化断键形成醛后，在路易斯酸催化下与烯基硅醚发生Mukaiyama-Adol反应。所形成的β-羟基酮脱水后转化成烯酮，后经钯碳氢化对双键加氢的同时脱除苄基，最后用CBS(N-环己基-2-苯并噻唑次磺酰胺)/BH₃选择性还原羰基得到目标产物依替米贝(I)。该路线在构建丙内酰胺结构时需要使用易燃的LDA试剂，且需要在低于-50度的温度下进行。此外在形成醛的过程中需要使用强氧化剂断键，这一切不利于工业化生产。

EP 1137634报道了Schering-Plough制药公司开发的一条新路线：