[发明专利]一种合成依替米贝的新方法

权利要求书

1.一种合成依替米贝的新方法，包含以下步骤：

(a)、3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-(4S)-苯基噁唑烷酮(II)与N-4’-取代的酰氧基苯亚甲基-4-氟苯胺(III)在三取代的氯硅烷(VII)和钛路易斯酸存在下反应生成3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-羟基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(IV)，

所述的三取代的氯硅烷(VII)结构式如下：

其中R1，R2，R3分别选自C₁-C₄的烷基或苯基；

(b)、所得到的(IV)用N，O-双三甲硅基乙酰胺(BSA)处理得到中间体3-[(5-(4-氟苯基)-(5S)-三甲硅基氧基戊酰基]-3-{(2R)-[1-(4-取代的酰氧基苯基)-(1S)-(4-氟苯胺基)]-(4S)-苯基噁唑烷酮(V)；

(c)、中间体(V)经氟离子环化催化剂处理得到1-(4-氟苯基)-(3R)-[3-(4-氟苯基)-(3S)-三甲硅基氧基丙基]-(4S)-(4-取代的酰氧基苯基)-2-丙内酰胺(VI)；

(d)、中间体(VI)在质子酸溶液中脱除羟基保护基后得到依替米贝(I)；

上述式(III)、(IV)、(V)、(VI)中，其中R基为氢、C₁-C₁₂烷基、苯基、取代的苯基、苄基，其中苯基上的取代基是1-3个选自卤素、硝基、C₁-C₁₂烷基、C₁-C₁₂烷氧基的取代基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R基优选为氢、C1-C4的烷基。

3.根据权利要求2所述的方法，其中R基优选为甲基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)中化合物(II)与化合物(III)的用量的摩尔比为2∶1～1∶10之间。

5.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)反应温度为-78～50℃。

6.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的三取代的氯硅烷(VII)选自：三甲基硅氯、三乙基硅氯、三异丙基硅氯、叔丁基二甲基硅氯、或叔丁基二苯基硅氯；更优选为三甲基硅氯。

7.根据权利要求1所述的方法，其中步骤(a)所述的钛路易斯酸选自：四氯化钛、四异丙氧基钛、或四氯化钛与四异丙氧基钛的混合物；更优选为四氯化钛。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(a)中的反应是在适当碱作用下进行的，所述的碱选自：三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、哌啶、吗啉、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。

9.根据权利要求1所述的方法中，其特征在于步骤(a)反应是在适当溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃或甲苯。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(b)在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)所述的氟离子环化催化剂为：四正丁基氟化铵、四乙基氟化铵、氟化铵、氟化钠、氟化钾、氟化氢、氟化氢吡啶络合物；更优选为四正丁基氟化铵。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(c)在合适溶剂下进行的，所述溶剂选自：二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯或二甲苯。

13.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)在合适溶剂下进行的，所述的溶剂选自以下任一种或几种的混合：水、二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙醚、异丙醚、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、乙腈。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(d)所述的质子酸溶液为：盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、氢氟酸、氢溴酸；优选为硫酸。