[发明专利]4-(4,5-二甲氧羰基-1,3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯及其合成方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一类4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯化合物，还涉及其合成方法，进一步涉及它们对K562和U937肿瘤细胞株增殖的抑制作用、在移植性小鼠S₁₈₀肉瘤模型上的抗肿瘤活性和作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。 

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗(化学治疗)。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。在最近几年中，抗肿瘤药物开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标方案。肿瘤细胞的DNA是抗肿瘤药物最重要的作用靶点之一。作用于肿瘤细胞DNA的抗肿瘤药物既可以通过直接作用于DNA来破坏肿瘤细胞DNA的结构和功能，也可以通过与DNA相互作用抑制DNA的合成。药物嵌入DNA的沟区，是一种重要的抗肿瘤机制。发明人认识到，4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸符合DNA嵌入剂的结构要求。于是，对4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸进行结构改造，得到本发明的化合物。 

发明内容

本发明的目的是对4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸进行结构改造，提供一类4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯化合物。 

为了达到上述目的，本发明采用如下技术方案： 

本发明提供一类4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯化合物，如通式3a-t所示结构： 

其中，AA表示L-苏氨酸残基、L-组氨酸残基、L-色氨酸残基、甘氨酸残基、L-蛋氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-天冬氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-半胱氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-赖氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-精氨酸残基。 

本发明的另一目的是提供所述4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯化合物的制备方法，如图2所示，该方法包括以下步骤： 

(1)在通入干燥HCl气体的甲醇溶液中将二巯基丁二酸转变为二巯基丁二酸二甲酯； 

(2)在二氯甲烷溶剂中加入三氟化硼乙醚溶液和对醛基苯甲酸，将二巯基丁二酸二甲酯转化为4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸； 

(3)在N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)，1-羟基苯并三唑(HOBt)、N-甲基吗啉(NMM)、无水四氢呋喃(THF)存在下将4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酸和L-氨基酸苄酯缩合转化为4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯。 

本发明的又一目的在于提供所述4-(4，5-二甲氧羰基-1，3-二硫戊环-2-基)苯甲酰-L-氨基酸苄酯化合物的应用，通过在细胞模型和小鼠S₁₈₀模型上评价3a-t的抗肿瘤活性，即采用MTT法评价3a-t的体外抑制肿瘤细胞繁殖的活性，以及选取K562、U937两株细胞，得出3a-t抑制肿瘤细胞生长的IC₅₀值，提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。 

附图说明

图1为本发明通式3a-t化合物的合成路线，其中i)干燥氯化氢、甲醇、0℃冰浴；ii)对醛基苯甲酸、三氟化硼乙醚溶液、二氯甲烷、0℃冰浴；iii)L-氨基酸苄酯、DCC、HOBt、NMM、THF、0℃冰浴。3a-t中AA＝L-苏氨酸残基、L-组氨酸残基、L-色氨酸残基、甘氨酸残基、L-蛋氨酸残基、L-酪氨酸残基、L-谷氨酸残基、L-亮氨酸残基、L-丝氨酸残基、L-脯氨酸残基、L-苯丙氨酸残基、L-天冬氨酸残基、L-异亮氨酸残基、L-缬氨酸残基、L-半胱氨酸残基、L-谷氨酰胺残基、L-赖氨酸残基、L-天冬酰胺残基、L-精氨酸残基。 

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。 

实施例1  制备二巯基丁二酸二甲酯(1)