[发明专利]一种熊果酸盐、其制备方法及其晶体

说明书

技术领域

本发明具体的涉及一种熊果酸盐、其制备方法及其晶体。

背景技术

熊果酸的主要药理作用有其主要药理作用有降血脂、抗动脉粥样硬化、降低血糖、抗炎及抗病毒、抗氧化、保肝、增强机体免疫功能、抗肿瘤等。上世纪70年代用于临床治疗以来，在高脂血症，脂肪肝，病毒性肝炎及肿瘤等疾病中已经有十分广泛的临床应用。以熊果酸为主要有效成分的泰脂安胶囊已成为目前国内用于治疗高脂血症等的主要中药二类新药。

理化性质方面，熊果酸为乌索烷型五环三萜类化合物，其粉末白色结晶性，无臭，无味，不溶于水。按生物药剂分类系统的分类，该化合物属于低溶解度-高渗透性药物，即BCS-Ⅱ类药物。熊果酸的主要问题为水溶性差，其在水中溶解度小于0.001mg/mL，由于水溶性差，口服熊果酸几乎不可被吸收(生物利用度不到1％)。另外，通过处方前研究表明，熊果酸容易转化成无定形形式，且有溶剂化物的多晶型存在，在生产工艺上较难控制质量稳定性。

提高药物溶解度有很多方法，如通过结构修饰，药剂学方法等。为了改变其生物利用度，目前主要采用的是通过制剂手段来提高其溶解度。在中国专利的检索中，有将熊果酸制成豆磷脂纳米粒冻干粉针(02147711.6)、氰基丙烯酸酯纳米粒冻干粉针剂、(02147712.4)、熊果酸聚乳酸纳米粒冻干粉针剂(02147713.2)、脂微球制剂(200610020604.8)、磷脂复合物(200610010228.4)、滴丸(200610129969.4和200310116883.4)、脂肪乳注射剂(200510114817.2)等等。然而，通过制剂学手段提高溶解度往往工艺较为复杂，成本较高。而其衍生物和前体药物有化学修饰物氨基醇(200710158384.X)、化学修饰物胺(200710158385.4)、化学修饰物氨基酸(200610047235.1)、化学修饰物氨基醇(200610047236.6)、化学修饰物胺、杂环(200610047237.0)、亲水性聚乙二醇支载熊果酸(200710048614.7)、熊果酸衍生物(200910027213.2)、18-去氢乌索酸(03119751.5)、3β-琥珀酰基-18-去氢乌索酸二钠盐(03113998.1)等。这些衍生物和前体药物则缺乏必要的药理学数据和临床疗效的支持。

在不改变结构的基础上，可替代的提高溶解度的方法还有盐型筛选。所谓的盐型筛选，是指将药物和不同的客体分子(酸或碱)反应生成盐，药物与酸碱分子之间主要以离子键形式发生作用。《美国药典》2006版收载的产品中游离形式的药物占44％，以盐的形式存在的药物占56％。盐型不仅可以提高药物的溶解度或溶出度，还可改善药物其他不理想的物理化学或生物药剂学性质，如降低吸湿性、提高物理化学稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、实现缓控释、改善味觉和配伍性、延长药物专利保护期等。

然而，国内应用盐型筛选提高熊果酸的溶解度的专利未见报道。本专利经过对熊果酸的一系列盐的合成，包括钠盐，钾盐，哌嗪盐，胆碱盐，钙盐，镁盐，叔丁胺盐，优选了具有良好物理化学性质的哌嗪盐。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有的熊果酸中结晶度差，水溶性差，生物利用度低的不足，以及熊果酸盐吸湿性强、不稳定的缺陷，而提供一种熊果酸盐、其制备方法及其晶体。本发明的熊果酸盐不但溶解度和溶出速率好，而且吸湿性低，物理化学稳定性高，结晶工艺可操作性强，具有较高的生物利用度，具有优良的临床应用前景。

本发明解决上述技术问题所采用的技术方案之一是：一种熊果酸盐，其为熊果酸哌嗪盐，具有以下的化学结构式：

本发明还涉及一种上述熊果酸哌嗪盐的晶体，该晶体的X-射线粉末衍射图中，辐射源为CuKα₁，在衍射角度2θ＝5.095，5.649，10.582，10.987，11.881，14.380，15.383度处有主峰；而在2θ＝13.019，16.426，17.422，19.519，20.471，21.061，22.265，22.925，26.005度处可有较弱的峰；其中2θ值误差范围为±0.3。

本发明解决上述技术问题所采用的另一技术方案是：一种熊果酸哌嗪盐的制备方法，包括以下步骤：在极性溶剂或中等极性溶剂中，将熊果酸与哌嗪进行中和反应，即可。

本发明所述的中和反应可采用本领域常规的酸碱中和反应的方法和条件，本发明也对反应原料和反应条件进行了优化，具体如下所述。