[发明专利]一种含吡咯-2-甲酸芳香酯结构的IDO抑制剂及制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物及中间体合成技术领域，具体涉及一种含吡咯-2-甲酸芳香酯结构的IDO抑制剂及制备方法。

背景技术

吲哚胺2，3-双加氧酶(Indoleamine 2，3-dioxygenase，IDO)是一种细胞内含有亚铁血红素的酶，是肝脏以外唯一可催化色氨酸代谢使其沿犬尿氨酸途径分解生成包括喹啉酸在内的一系列代谢产物的限速酶^[1]。

IDO与很多生理病理过程有关。对怀孕小鼠模型的研究发现母胎界面的合胞体滋养层细胞和抗原提呈细胞可以合成IDO并且IDO表达的动态变化与胚胎形成一致，如果特异性阻断IDO的作用，则可导致小鼠流产，表明IDO可以使胎儿免于母体的排斥，维持母胎界面免疫偏离的形成^[2]。说明IDO与机体免疫系统的免疫耐受有关，是一种免疫调节酶。IDO与肿瘤细胞逃避机体免疫系统对其监视和杀伤的免疫逃逸现象有关。Uyttenhove等发现多种人实体肿瘤细胞(宫颈癌、胃癌、结肠癌、黑素瘤和胰腺癌等)高表达IDO使局部T细胞增殖受抑，从而介导肿瘤细胞逃避免疫系统的攻击^[3]。IDO参与调节T细胞的反应。T细胞对色氨酸耗竭特别敏感，当色氨酸浓度较低时，T细胞增殖就会静止在G1期，IDO通过降解色氨酸，可切断T细胞的活化。基于这种机制，IDO保护胎儿免受母体排斥，也介导了肿瘤免疫逃逸。

色氨酸代谢的犬尿氨酸途径异常，通常伴随着IDO活性的提高和喹啉酸水平的上调，与神经系统炎症和神经退行性紊乱密切相关^[4]。直接和间接地证据都表明IDO和犬尿氨酸途径在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用^[5-6]。阿尔茨海默病患者血液中的色氨酸浓度与其认知缺陷的程度成负相关^[7]，血清中犬尿氨酸浓度高于正常人，而且升高的程度与认知缺陷的水平密切相关^[8-9]。阿尔茨海默病患者大脑中IDO含量比正常人丰富：IDO和喹啉酸在阿尔茨海默病患者海马体皮质层的小胶质细胞、星形细胞及神经元细胞中均有表达，在老年斑周围的小胶质细胞、星形细胞中含量最高^[10].β淀粉样多肽Aβ(1-42)能够激活原代培养的人小胶质细胞，诱导IDO的表达^[11-12]。

干扰素γ可诱导IDO的表达，在高水平干扰素γ刺激的持续活化期间，IDO降低了游离血清色氨酸的利用度。因而，也降低了5-羟色胺的产生。与诸如喹啉酸的具有神经活性的犬尿氨酸代谢物的蓄积相结合的这些变化有助于神经病学、精神病学病症的发生，而且是多种心境障碍的因素，也是具有IDO活化和色氨酸降解特征的一些慢性病相关症状的因素，所述慢性病例如获得性免疫缺陷综合症(AIDS)、多种类型抑郁症、阿尔茨海默病和癌症^[13]引。

IDO活性还涉及与年龄相关的核性白内障的发生。IDO是晶状体中紫外线滤器生物合成中的第一个酶，并且是限速酶。来自色氨酸降解的紫外线滤器化合物(犬尿氨酸和3-羟基犬尿氨酸葡萄苷)修饰存在于人晶状体中的蛋白质。这些紫外线滤器化合物的量随年龄而增加并且已经报道了这些紫外线滤器化合物会导致称为与年龄相关的核性白内障的晶状体逐渐浑浊^[14]。

IDO抑制剂可以治疗肿瘤。已有研究表明目前公认的IDO抑制剂1-甲基色氨酸(1-MT)在体外能增强肿瘤细胞对T细胞的免疫刺激的敏感性，在体内的动物模型中能延缓肿瘤细胞的生长并增强化疗药物的抗肿瘤效果，而且对几乎所有的自发性肿瘤起作用^[15]。IDO抑制剂可以治疗心境障碍以及其他具有IDO介导的色氨酸代谢途径的病理学特征的疾病，包括：AIDS、神经退行性疾病(阿尔茨海默病、亨廷顿病和帕金森病)、抑郁症、白内障、与年龄相关的黄化以及自身免疫性疾病。

IDO与多种疾病发病机制密切相关，已被证实是癌症、阿尔茨海默病、抑郁症、白内障等重大疾病的靶标，IDO抑制剂作为药物具有广阔的应用前景，但是迄今未有合适的IDO抑制剂可作为药物上市，因此寻找新型高效的IDO抑制剂具有重要的理论意义和应用价值。

参考文献：

[1]MacKenzie，C.R.et.al.Current Drug Metabolism，2007，8：237-244.

[2]David，H.M.；et al.，Science，1998，281：5380.

[3]Uyttenhov，C，et al.Nat Med，2003，9：1269-1274.