[发明专利]取代哌嗪乙基磺酰胺类衍生物及制备和用途

说明书

发明领域

本发明属药物化学和药理学领域，涉及取代哌嗪乙基磺酰胺类衍生物及制备，以及该类化合物在制备抗肿瘤药物中的用途。

发明背景

细胞凋亡是重要的生命现象，细胞凋亡过程的异常是肿瘤发生和发展过程中的一个重要环节。蛋白激酶PKB作为一种介导细胞存活信号的重要分子，在细胞凋亡过程中的调节作用十分重要。PKB的活化过程是细胞存活信号转导途径的中心环节，利用各种方式抑制PKB的活性将可以促进细胞凋亡过程。蛋白激酶PKB将是一新的、良好的抗肿瘤药物靶位。在目前蛋白激酶抑制剂的研究中，Novartis公司的Gleevec和Astrazenca公司的Iressa已作为治疗慢性白血病和治疗肺癌的药物进入临床应用。此外，还有十几个化合物正在进行临床前试验。虽然对蛋白激酶抑制剂的研究近来取得一些进展，但还没有进入临床试验的化合物(Levitzki，A.，Protein Kinase Inhibitors as a Therapeutic Modality.Acc.Chem.Res.2003，36，462)。目前已报道的活性较好的抑制剂是异喹啉磺酰胺类化合物H-89，以色列的科学家以Ser/Thr蛋白激酶抑制剂H-89作为先导化合物合成出了大量的小分子抑制剂，并初步研究了H-89的构效关系(Reuveni，H.，et al.Modification of a Selective PKA Inhibitor by Rational Design.Biochemistry，2002，41，1030)。但由于这类化合物对多种靶标有作用，对PKB的选择性不高。因此，需要进一步发展及优化针对PKB的高活性、特异性抑制剂，开发高效、低毒的抗肿瘤治疗药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代哌嗪乙基磺酰胺类衍生物，以及它们的可药用盐，具有以下结构通式：

式(1)

其中：取代的胺磺酰基可以在双环的1位或2位；A，B，D，E相同或不同，选用碳，氮；R₁可选用1-5个碳的饱和或不饱和烃基、烷胺甲基、羟烷基，也可选用取代或未取代的苄基；R₂可选用1-15个碳的饱和或不饱和烃基、取代或未取代的苄基以及五元、六元杂环。其优选的式(1)化合物是：

I-a：N-{(1R)-2-[4-(4-氯苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}异喹啉-5-磺酰胺

I-b：N-[(1R)-2-(4-苄基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-c：N-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟乙基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)异喹啉-5-磺酰胺

I-d：N-{(1R)-2-[4-(3-溴苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}异喹啉-5-磺酰胺

I-e：N-{(1R)-2-[4-(2，4-二氟苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}异喹啉-5-磺酰胺

I-f：N-((1R)-2-{4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)异喹啉-5-磺酰胺

I-g：N-((1R)-2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1-甲基乙基)异喹啉-5-磺酰胺

I-h：N-[(1R)-1-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-i：N-[(1R)-1-甲基-2-(4-戊基哌嗪-1-基)乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-j：N-[(1R)-1-甲基-2-(4-辛基哌嗪-1-基)乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-k：N-[(1R)-2-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-l：N-{(1R)-2-[4-(4-氟苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}异喹啉-5-磺酰胺

I-m：N-{(1R)-2-[4-(4-溴苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}异喹啉-5-磺酰胺

I-n：N-[(1R)-1-苄基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-o：N-[(1R)-1-苄基-2-(4-苄基哌嗪-1-基)乙基]异喹啉-5-磺酰胺

I-p：N-((1R)-1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)苄基]哌嗪-1-基}乙基)萘-2-磺酰胺

I-q：N-{(1R)-2-[4-(3-氟苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}萘-2-磺酰胺

I-r：N-{(1R)-2-[4-(3-氯苄基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}萘-2-磺酰胺