[发明专利]利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺新工艺

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物比卡鲁胺的制备工艺，尤其涉及一种利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺。

背景技术

比卡鲁胺(Bicalutamide)作为非甾体抗雄性激素化合物，能反馈抑制垂体前叶分泌促性腺，可减少雄性激素的产生却几乎无雄性激素活性。比卡鲁胺是由英国Astra Zeneca公司研发成功，1995年首次在英国上市。本药用于治疗前列腺癌，它是应用最为广泛的抗雄性激素药物。目前前列腺癌在全世界范围内发病率较高，是男性第二大致死的恶性肿瘤。抑制体内雄激素的含量水平，是治疗前列腺癌的常用方法。比卡鲁胺由于其药效强，给药方便，副作用少，因而应用于前列腺癌的治疗并受到人们的广泛关注。

比卡鲁胺由比卡鲁胺硫醚中间体氧化制成，比卡鲁胺硫醚中间体的化学名称为N-(4-氰基-3-三氟甲基苯基)-3-(4-氟苯硫基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，其化学结构式如下：

比卡鲁胺的化学名称为(±)N-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-3-(4-氟苯磺酰基)-2-甲基-2-羟基丙酰胺，英文名称为(±)N-[4-cyano-3-(trifluoromethyl)phenyl]-3-(4-fluorophenyl)sulfonyl]-2-hydroxy-2-methyl-propanamide。比卡鲁胺的化学结构式如下：

文献报道的比卡鲁胺的合成方法很多，主要是由4-氰基-3-三氟甲基苯胺与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，再经氧化得环氧化物，开环与4-氟苯硫酚得到比卡鲁胺重要的硫醚中间体，进而氧化得比卡鲁胺。

合成路线(Howard Tucker J.Med.Chem.1988，31，954-959；Howard TuckerUSP 463605)如下：

左旋比卡鲁胺的生理活性要比右旋的异构体强60倍，因此不对称合成左旋异构体尤为重要。文献报道了左旋比卡鲁胺的合成方法。由D-脯氨酸与2-甲基丙烯酰氯缩合成酰胺，NBS溴化，酸化开环后与4-氰基-3-三氟甲基苯胺得酰胺，再与4-氟苯硫酚生成硫醚中间体，最后经氧化得到左旋比卡鲁胺。合成路线(Leonid Kirkovsky.et al.J.Med.Chem.2000，43，581-590)如下：

这两条路线中，羧酸与氨基生成酰胺的反应时用到氯化亚砜，反应条件苛刻，副反应多，收率低。在合成环氧化物中间体和比卡鲁胺时，都用到了价格昂贵的m-CPBA，产生大量的固体废弃物间氯苯甲酸，环境污染大，对生产成本也是个考验。

化合物比卡鲁胺硫醚中间体是合成比卡鲁胺的重要中间体，其氧化生成比卡鲁胺的过程，众多的文献和专利都有报道。

主要是采用过氧化物，如m-CPBA(US2004/176638A1)、过氧化氢(CN1458146A，WO2009/087666)、过氧酸(WO2007/039127A1，US2008/0177109A1)、KMnO₄(US2007/0149800A1，WO2007/013094A2)。前已叙述用m-CPBA成本过高，环境污染的缺点。用过氧化氢往往只能氧化到亚砜，要氧化到砜还需加入金属催化剂。专利WO2009/087666中以乙酸乙酯作溶剂，用H₂O₂氧化成环氧化物中间体，催化剂为甲磺酸(CH₃SO₃H)和钨酸钠(Na₂WO₄)。根据化学原料药的相关指导原则(ICH)中规定，此类方法都存在重金属钨的残留问题需要解决。过氧酸具有爆炸危险，也有很强的腐蚀作用，对生产设备和操作人员的要求都很高。高锰酸钾氧化时同样存在重金属残留以及氧化操作时易出现危险失控的问题。此类氧化剂在氧化时后处理也复杂，生产成本相对要高。

发明内容

本发明的目的在于避免现有技术的缺陷而提供一种降低生产成本，减少环境污染，便于操作，过程安全，易于工业化生产的利用空气氧化比卡鲁胺硫醚中间体制备比卡鲁胺工艺。

本发明的目的通过以下技术方案实现：