[发明专利]N-(六氢嘧啶-1,3-二基)-二-L-氨基酸甲酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及杂环化合物，尤其涉及具有镇痛活性的N-(六氢嘧啶-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯化合物及其制备方法，本发明进一步涉及它们作为镇痛剂的应用，本发明属于杂环化合物领域。

背景技术

疼痛作为人类主要生命指征之一，具有重要的生物学意义。世界疼痛大会将疼痛确认为继呼吸、脉搏、体温和血压之后的“人类第5大生命指征”，众多患者正在忍受着疼痛的折磨。目前，临床上使用的镇痛药物都存在各自的毒副作用，寻找镇痛药物是新药研究的热点之一。在镇痛剂设计中发明人认识到六氢嘧啶是一种有潜力的药效团。按照这种认识，发明人在六氢嘧啶的1位和3位同时引入氨基酸甲酯，形成了本发明。

发明内容

本发明目的之一是提供一类具有镇痛活性的通式I的化合物；

式中AA为L-构型的丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、酪氨酸、亮氨酸或缬氨酸残基。

本发明目的之二是提供一种制备上述通式I化合物的方法，该方法包括：

(1)、将L-氨基酸甲酯与醛基化合物缩合，制备得到N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯；

(2)、将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯还原，制备得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；

(3)、将N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯与甲醛环合，即得。

上述制备方法中，步骤(1)中所述的氨基酸甲酯选自L-构型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、异亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或缬氨酸甲酯；所述的醛基化合物优选是1，1，3，3-四甲氧丙烷；

步骤(2)中，优选的，将N-(烯丙亚胺基酸-3-基)-胺基酸甲酯用NaBH₄还原得到N-(1，3-丙二胺-1，3-二基)-二-L-氨基酸甲酯；

本发明在小鼠光辐射热甩尾模型中评价通式I的化合物的镇痛活性。实验结果表明，本发明通式I化合物具有优秀的镇痛活性，可作为镇痛剂应用。

本发明的又一目的是提供一种治疗疼痛的药用组合物，该药用组合物由治疗上有效剂量的本发明通式I化合物与药学上可接受的赋型剂或者辅加剂组成，即将有效量的本发明通式I化合物与药学上可接受的载体或稀释剂配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成任意一种适宜的药物组合物。通常该组合物适合于口服给药和注射给药，也适合其他的给药方法。该组合物可以是片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、栓剂，或口服液等液体制剂形式。根据不同的给药方法，本发明药物组合物可以含有0.1％-99％重量，优选10-60％重量的本发明化合物。

附图说明

图1本发明通式I化合物的结构式。

图2本发明通式I化合物的合成路线图：i)甲醇SOCl₂；ii)HOAc，1，1，3，3-四甲氧丙烷；iii)NaBH₄，冰浴；iv)HCHO；所述氨基酸甲酯选自L-构型的丙氨酸甲酯、苯丙氨酸甲酯、天冬氨酸二甲酯、异亮氨酸甲酯、蛋氨酸甲酯、酪氨酸甲酯、亮氨酸甲酯或缬氨酸甲酯。

具体实施方式

为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。

实施例1制备L-氨基酸甲酯(1a-h)的通法

将60ml无水甲醇放入250ml圆底烧瓶中，冰浴搅拌下滴加3.75ml(50mmol)氯化亚砜，30min内滴加完毕，分批加入40mmol L-氨基酸，反应混合物室温搅拌8小时，薄层层析监测至原料消失。水泵减压抽走未反应完的氯化亚砜和氯化氢，成固体，甲醇-乙醚重结晶，置于空气中干燥后得L-氨基酸甲酯盐酸盐。

丙氨酸甲酯(1a)：5.03g，ESI-MS(m/e)104[M+H]⁺，无色固体，收率90.2％。

苯丙氨酸甲酯(1b)：8.02g，ESI-MS(m/e)180[M+H]⁺，无色固体，收率93.1％。

天冬氨酸二甲酯(1c)：7.08g，ESI-MS(m/e)162[M+H]⁺，无色固体，收率89.7％。

异亮氨酸甲酯(1d)：6.45g，ESI-MS(m/e)146[M+H]⁺，无色固体，收率88.9％。