[发明专利]拉米夫定的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及抗乙肝病毒药物拉米夫定的工业化制备方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine，3TC)如式(I)所示，其化学名为(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮，是核苷类似物抗病毒药。核苷酸是合成人体遗传物质DNA和RNA的原料，拉米夫定在结构上模拟核苷酸的结构，但却不具有核苷酸的功能，其作用机制为抑制病毒DNA多聚酶和逆转录酶活性，并对病毒DNA链的合成和延长有竞争性抑制作用。因此在DNA合成过程中，核苷类似物可以掺入进去，但却不能合成有正常功能的核酸链，从而使病毒的复制终止。目前拉米夫定已成为治疗艾滋病毒和乙肝病毒的主要药物。

拉米夫定是一光学异构体，分子结构中有2个手性中心，不对称合成工艺复杂，所以工业化制备方法非常关键。

CN1563003公开了一种拉米夫啶适合工业化的制备方法，该方法制备的中间产物(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸-[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯的收率仅为40％；在(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸-[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯与胞嘧啶反应的实际过程中由硅烷试剂先与胞嘧啶反应形成双硅烷保护的胞嘧啶，再与(5R)-乙酰氧基-1，3-氧硫杂环戊烷-(2R)-羧酸-[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯缩合反应。该方法后处理中使用了易燃易爆的乙醚，而且还采用了硅胶吸附后再柱层析分离后重结晶的纯化方法，过程繁杂，生产操作困难，不适合工业化生产，另外，该方法由于采用硅烷试剂先与胞嘧啶反应形成双硅烷保护的胞嘧啶，六甲基氮硅烷既作为溶剂又作为反应试剂，消耗六甲基氮硅烷太多，导致拉米夫定的成本增加。

CN1566112公开了一种拉米夫定的非对映选择性制备方法，在制备(2R，5S)-5-(4-乙酰氧基-2氧代-嘧啶-1-基)-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯过程中，实际过程是采用N-乙酰胞嘧啶与先硅烷化试剂反应形成单硅烷保护的N-乙酰胞嘧啶，单硅烷保护的N-乙酰胞嘧啶再与5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯缩合。该方法制备5-氯-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸-(-)-冰片酯的氯代反应过程使用了对设备腐蚀性极大的氯化亚砜；反应过程产生二氧化硫废气，严重污染环境；氯代物与N-乙酰胞嘧啶反应收率不高仅为66％，以上因素皆不利于工业化生产。

CN101597281A公开了一种拉米夫定及其中间体的制备方法，该方法在制备(2R，5R)-5-乙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的过程中使用乙酸酐、乙酰氯，虽然收率达到90％或88.5％，但是，得到的产品纯度低；在制备(2R，5R)-5-丙酰基-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的过程中使用丙酸酐，收率86％，在制备(2R，5S)-5-(4-氨基-2-氧代吡啶-1-基)-[1，3]氧硫杂环戊烷-2-羧酸(2S-异丙基-5R-甲基-1R-环己基)酯的过程中采用硅烷试剂先与胞嘧啶反应形成硅烷双保护的胞嘧啶，双硅烷保护的胞嘧啶再参与缩合反应，虽然提高了收率，但得到的产品的纯度较低，以此制备的拉米夫定的纯度也较低，必须经过多次重结晶纯化才能达到药用要求，操作过程繁琐，实现工业化生产困难。

以上公开的拉米夫定的制备方法，仍然存某些不足，寻找一种操作简单、安全环保、收率和纯度都高，适合工业化生产的方法是有必要的。本发明为此而完成。

发明内容

本发明的目的提供了一种拉米夫定的工业化制备方法，该方法克服了现有技术的不足，其优点在于：原料简单易得、价格便宜，操作简便，产品纯度高能够满足药用要求，收率高，三废污染少，适合工业化生产。

为实现本发明的目的，提供了以下的实施方案。

在一具体实施方案中，本发明的拉米夫定(I)的工业化制备方法，其过程包括：

a)5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯(II)与酰化剂反应得到酰化物(III)，其中，

式(III)酰化物中的R为烷基酰基基团、芳香基酰基基团或磺酰基基团；