[发明专利]拉米夫定的工业化制备方法

权利要求书

1.一种拉米夫定(I)的工业化制备方法，其过程包括：

a)5-羟基-1，3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸[(1′R，2′S，5′R)-5′-甲基-2′-(1-甲基乙基)环己基]酯(II)与酰化剂反应得到酰化物(III)，其中，

式(III)酰化物中的R为烷基酰基基团、芳香基酰基基团或磺酰基基团；

b)由步骤a)得到的酰化物(III)与单硅烷化的酰基胞嘧啶(IVA)或单硅烷化的胞嘧啶希夫碱(IVB)在路易斯酸催化下发生糖基化反应得到化合物(VA)或(VB)，

其中，式(IVA)和(VA)化合物中的X为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基，式(IVB)和(VB)化合物中的Y为苯基、间硝基苯基、对硝基苯基、间氯苯基、对氯苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、邻甲基苯基、间羟基苯基、邻羟基苯基、苄基；

c)由步骤b)得到的化合物(VA)经还原得到化合物(VIA)，化合物(VB)经水解得到化合物(VIB)；

其中，式(VIA)化合物中的X为甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基；

d)由步骤c)得到的化合物(VIA)脱去酰基或由步骤c)得到的化合物化合物(VIB)还原得到拉米夫定(I)。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤a)的式(III)酰化物，其中，所说的烷基酰基基团包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、苯乙酰基、苯丙酰基；所说的芳香基酰基基团包括苯甲酰基、对甲苯甲酰基、对硝基苯甲酰基；所说的磺酰基基团包括甲烷磺酰基、乙烷磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、对乙酰氨基苯磺酰基。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤a)的式(III)酰化物，其中，所说的烷基酰基基团为乙酰基、丙酰基、异丙酰基或丁酰基。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤b)或步骤c)中，所说的X为乙酰基或丙酰基，所说的Y为苯基或对甲基苯基。

5.根据权利要求1或2或3所述的方法，所说的酰化剂包括乙酸酐、乙酰氯、乙酰溴、乙酰碘、乙酸酯、乙酸、丙酸酐、丙酰氯、丙酰溴、丙酰碘、丙酸酯或丙酸，优选乙酸酐或丙酸酐。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所说的步骤a)的酰化反应是由式(II)化合物与溶剂、催化剂混合，在一定温度下进行。

7.根据权利要求6所述的方法，所说的溶剂为四氢呋喃、三氯甲烷、二氯甲烷或它们的混合物，优选四氢呋喃；所述的催化剂为4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N，N-二环己基碳二亚胺(DCC)或它们的混合物，优选4-二甲氨基吡啶；所说的反应温度为-60～-5℃，优选-30～-15℃，更优选-25℃～-20℃。

8.根据权利要求1所述的方法，其中，在步骤b)中，X为烷基酰基的单硅烷化胞嘧啶(IV)是由酰基胞嘧啶、催化剂、硅烷化试剂和溶剂混合后反应制得。

9.根据权利要求8所述的方法，所说的酰基胞嘧啶包括N-甲酰胞嘧啶、N-乙酰胞嘧啶、N-丙酰胞嘧啶、N-异丙酰胞嘧啶、N-丁酰胞嘧啶，优选N-乙酰胞嘧啶；所说的催化剂包括硫酸铵、氯化铵、甲磺酸、对甲苯磺酸，优选硫酸铵；所说的硅烷化试剂包括三甲基氯硅烷、三甲基碘硅烷、六甲基二硅胺烷，优选六甲基二硅胺烷；所说的溶剂包括二氯甲烷、三氯甲烷、苯、甲苯，优选三氯甲烷。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所说的步骤b)中的路易斯酸包括三甲基碘硅烷、三甲基氯硅烷、或三甲基氯硅烷与碘化钾或碘化钠组成的混合物，优选三甲基碘硅烷。

11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所说的还原是一种还原剂的存在下进行，其中，所述的还原剂包括硼氢化钾、硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、硼氢化钙、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠、三乙基硼氢化锂、三仲丁基硼氢化锂、四氢锂铝或三叔丁氧基氢化铝锂，优选硼氢化钾、硼氢化钠、或硼氢化锂。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤c)中所说的水解是在稀酸的存在下进行，其中，所说的稀酸包括稀盐酸、稀乙酸、稀硫酸或稀硝酸，优选稀盐酸。