[发明专利]具有抗微生物活性的双三唑酮、双三唑醇类化合物及其盐、合成方法及用途

说明书

本发明为申请号为2008100700357发明专利的分案申请。

技术领域

本发明涉及具有抗微生物活性的三唑酮、三唑醇类化合物的合成方法及医药与农药 用途。

背景技术

医药背景：在科学技术取得较大提高的当今，感染性疾病仍然是世界发病率和死亡 率的主导因素。由于机体药物耐药性问题的日益严重，抗感染药物的有效治疗受到损害， 不管是普通健康人群还是免疫缺陷性病人都更容易遭受机遇性感染。目前临床上所使用 的用于治疗感染性疾病的抗菌、抗真菌以及抗病毒药物正面临重大的挑战。

唑类抗真菌药物是抗真菌药物中最大的一类药物，发展于20世纪60年代的后期， 随后设计合成了一大批唑类化合物，有多个药物上市。克霉唑、益康唑、咪康唑是唑类 抗真菌药物中最早用于临床的药物，在体外有较高的活性，广谱的抗真菌病原体作用， 对白色念珠菌、曲菌、新生隐球菌、牙生菌、拟酵母菌等深部真菌和一些表皮真菌以及 酵母菌等都有良好的抗菌作用。随后，在此基础上又开发了多个唑类抗真菌药物，如酮 康唑、特康唑、伊曲康唑、氟康唑、伏立康唑、泊沙康唑等。这类药物与早期的唑类抗 真菌药物相比，具有抗菌谱广，生物利用度高，代谢稳定等优点。其中泊沙康唑于2005 年首次在德国上市，对由曲霉菌、镰刀菌、接合菌和球孢子菌等引起的感染性疾病具有 显著疗效，是唑类抗真菌药物中最新上市的品种，是第二代三唑类抗真菌药。尽管如此， 现有的和正在研究的唑类药物在药效、毒性等方面还具有一定的局限性，尤其药物耐药 性的日益严重，迫使广大药物工作者加强新药的研究与开发。三唑类药物由于其较咪唑 更低的毒性和在治疗深部真菌感染中所体现的优势而越来越受到药物工作者的重视，已 成为抗真菌药物研究的重点领域之一。

农药背景：三唑类衍生物作为农药杀菌剂已有悠久的历史。自20世纪60年代初，荷 兰N.V.Philiph-Duphar公司合成了威菌磷，三唑类杀菌剂的相关研究受到研究工作者的广 泛关注。1974，德国拜耳公司研制出含1，2，4-三唑的第一个商品化的杀菌剂-三唑酮，而 后又开发了联苯三唑醇。20世纪80、90年代，三唑类杀菌剂的开发取得很大进展，先后 有20多个品种商品化。随着研究的不断深入，近期开发的化合物特点是活性谱广，除对 白粉病、锈病、黑星病等有活性外，对网斑病、灰霉病、眼纹病等多种病害亦有很好的 活性，持效期长。2002年日本三共化学开发出了新型含硅含氟三唑类杀菌剂硅氟唑，与 常用的三唑酮等三唑类杀菌剂相比，分子结构变化很大，除对禾谷类作物锈病、白粉病有 活性外，对纹枯病等病害亦有很好的活性且持效期长。

目前世界上最重要的16个杀菌剂中三唑类就有4个，分别为氟环唑、戊唑醇、氟硅 唑和环丙唑醇。从2002年起，三唑类杀菌剂的销售额呈上升趋势，2003年，三唑类杀菌 剂的销售额为12.48亿美元，估计今年的销售额将达到15.55亿美元。由此可见，三唑类 杀菌剂在农药杀菌剂的研究开发中占有非常重要的地位。

发明内容

本发明的目的是提出一类结构新型，且具有高效、低毒、广谱的三唑酮、三唑醇类 抗微生物化合物。

本发明的目的是提供了式(I～V)化合物或其在药学上可接受的盐用于抗真菌、 抗细菌药物的用途。

本发明的另一目的是提供了式(I～V)化合物或其在农药学上可接受的盐用于农 药杀菌剂用途。

本发明的目的是通过下述方法实现的：本发明的具有抗微生物活性的三唑酮和三唑 醇类化合物的结构通式如下：