[发明专利]一种溴甲基纳曲酮的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于制药工程技术领域，具体涉及的是一种制备外周性μ-阿片受体拮抗剂溴甲基纳曲酮的方法。

背景技术

溴甲基纳曲酮(CAS编号：73232-52-7，英文俗名：Methylnaltrexone bromide，化学名：(R)-N-(cyclopropylmethyl)noroxymorphone methobromide，中文化学名：溴化-17-(环丙基甲基)-4.5α-环氧-3，14-二羟基-17-甲基-6-氧代吗啡喃；分子式：C₂₁H₂₆NO₄Br，分子量436.36，缩写为(R)-MNTX，其化学结构式如下：

溴甲基纳曲酮于上世纪70年代由美国芝加哥大学学者首次合成，他们在偶然试验中发现溴甲基纳曲酮具有良好的外周阿片受体阻断作用。在分子结构上与纳曲酮不同的是溴甲基纳曲酮的N末端连接的甲基团含有一个正电荷。由于血脑屏障以正电荷居多，从而限制了溴甲基纳曲酮通过血脑屏障，无法作用到中枢阿片受体，因此不能在中枢产生作用。与纳曲酮相比，溴甲基纳曲酮具有脂溶性低、不易通过血脑屏障、阻断外周阿片受体，从而不会干扰阿片类药的中枢镇痛效应，也不引起阿片类药戒断综合征。纳曲酮对吗啡、可卡因、海洛因等阿片类药具有明确的拮抗作用，而溴甲基纳曲酮作为纳曲酮的衍生物同样具有相似的药理作用，不同的是溴甲基纳曲酮在中枢没有其作用位点。溴甲基纳曲酮与阿片类药外周受体结合时，不激活此受体。实验证明，这种受体与吗啡结合的外周受体是同一种受体，所以，溴甲基纳曲酮的拮抗性质是竞争性拮抗。

溴甲基纳曲酮由美国Progenics公司进行了后续研发而成为第一个外周性阿片受体拮抗剂，其拮抗阿片类药副反应的作用良好，本身没发现有毒副作用，同时不减弱阿片类药的中枢镇痛效应。其后Progenics公司联合惠氏公司共同研发推广，于2008年4月24日通过标准审批程序获得美国FDA批准，商品名为“Relistor”。

溴甲基纳曲酮是一种外周性μ-阿片受体拮抗剂，不属于管制药物，也不会导致药物滥用或药物依赖性问题。溴甲基纳曲酮经皮下注射后迅速吸收，并在0.5小时左右达到血浆峰浓度。在0.15～0.5mg/kg剂量范围内，甲基纳曲酮的血浆峰浓度及药时曲线下面积(AUC)与其给药剂量之间呈线性关系。甲基纳曲酮稳态分布容积(Vss)约为1.1L/kg，血浆蛋白结合率为11％～15.3％。研究发现，甲基纳曲酮在体内有5种不同的代谢产物，主要包括6-甲基纳曲醇同分异构体及硫酸甲基纳曲酮等；未发现甲基纳曲酮经N-脱甲基代谢途径代谢为纳曲酮的明显证据。甲基纳曲酮主要以原形药形式经尿液(占给药量50％左右)或粪便排泄，终末半衰期约为8小时。

溴甲基纳曲酮制备工艺已经有专利申请，公开的专利文献主要是：US4176186申请人为美国芝加哥大学，WO2006127899(CN101208344；200680022957.X)，申请人为美国纽约的普罗热尼奇制药公司，这些专利提供的制备N-烷基化吗啡结构季胺盐的方法大同小异，均以盐酸纳曲酮为起始原料，第一步：吗啡骨架酚羟基区域选择性保护；第二步：立体选择性N-甲基烷基化生成季胺盐；第三步：脱除酚羟基保护基团；第四步：阴离子交换生成溴离子N-季胺盐，步骤如下；

专利US4176186首次提到了溴甲基纳曲酮的合成，保护基团为乙酰基，甲基化试剂为硫酸二甲酯，用阴离子树脂柱交换的方法得到产品溴甲基纳曲酮。首先硫酸二甲酯为一剧毒品，生产中使用很不方便，另外通过离子交换树脂的得到产品溴甲基纳曲酮，需要浓缩大量的水，为了确保产品的质量所以浓缩时水温要低于35℃，这些都不可避免地给工业化生产带来障碍。在专利WO2006127899中溴甲基纳曲酮的合成中，优选的保护基团为异丁酰基，甲基化试剂改为碘甲烷，依旧用阴离子树脂柱交换的方法得到产品溴甲基纳曲酮。该方法为立体选择性合成，但在其甲基化过程中需要用特定的玻璃压力容器，碘甲烷的加入是通过其升华过程，慢慢进入到先在液氮中冷冻的3-O-异丁酰基-N-甲基纳曲酮中，然后将容器密闭，将其浸入90℃油浴中加热反应17小时。该方法避开了使用硫酸二甲酯，但压力容器的使用给工业化生产带来了不安全因素，另外大量低温浓缩水依旧不可避免。

综上所述，制备溴甲基纳曲酮的现有技术存在的问题可以归结为：

1、合适的甲基化试剂的选择；2、如何将溴离子引入到甲基纳曲酮。

发明内容