[发明专利]稠合杂芳基衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及稠合杂芳基衍生物及其制备方法，以及这类衍生物作为磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)抑制剂和抗癌剂的应用。

背景技术

磷酯酰肌醇(phosphotidylinositol，PI)是在细胞膜中发现的多种磷脂中的一种，在细胞内信号转导中起重要作用。磷酯酰肌醇3-激酶(Phosphoinositide3-kinases，PI3Ks)是使磷酯酰肌醇的肌醇环的3位磷酸化的酶(D.Whitman等，1988，Nature，332，664)。PI3K催化磷脂酰肌醇形成3，4-二磷酸磷脂酰肌醇(phosphatidylinositol 3，4 bisphosphate，PI(3，4))P2)和3，4，5-三磷酸肌醇(phosphatidylinositol 3，4，5 trisphosphate，PI(3，4，5)P3)，引起蛋白激酶C的活化和细胞内钙动员[MJ Berridge等，Nature，312，315(1984)，Y Nishizuka，Science，225，1365(1984)]。

PI3K根据生理底物特异性可分为I及II，III型。类型I是由p110催化亚单元和p85调节亚单元组成的杂二聚体。该家族以调节伙伴和调节机理为基础进一步被分成类型Ia(p110α，p110β，p110δ)和类型Ib(p110γ)酶。类型Ia被酪氨酸激酶体系活化，类型Ib被G蛋白偶联的受体活化。类型II包括PI3KC2α、C2β和C2γ亚型，其特征为在C末端含有C2结构域，已知PI和PI(4)P为II类PI3K的底物。III类PI3K底物只有PI。PI3K亚型中研究进行得最广泛的是类型Ia。类型Ia是由110kDa的催化亚单位和85/55kDa的调节亚单位构成的。调节亚单位含有SH2结构域，可由与具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体或癌基因产物磷酸化的酪氨酸残基结合，诱导p110催化性亚单位(使其脂类底物磷酸化)的PI3K活性。现在有相当有力的证据表明，类型IaPI3K酶直接或间接地在各种人类癌症中有致肿瘤性(Vivanco and Sawyers，Nature ReviewsCancer，2002，2，489-501)。PI3K其它亚型对心血管和免疫抑制疾病发生相关。

因此，PI3K抑制剂可用作抗癌剂而倍受关注，并成为肿瘤领域一大研究热点。Wortmannin[H Yano等，J Biol Chem.，263，16178，1993]和下式表示的LY294002[CJ Vlahos等，J Biol Chem.，269，5241，1994]是两个已知的第一代广谱PI3K抑制剂。它们对PI3K各亚型选择性小，且毒性大。随后众多以PI3K为靶点的化合物纷纷进入临床研究，其中一部分为PI3K选择性抑制剂，如进入临床I期的GDC-0941(Class I PI3K inhibitor，Institute of Cancer Research UK)，XL-147(Class I PI3K inhibitor，Exelixis Inc)，和PX-866(PI3K α、δand γisoformsinhibitor，Oncothyreon)；还有部分为PI3K/mTOR双重抑制剂，如进入临床II期的BEZ235和BGT226(Novartis AG)，进入临床I期的SF-1126(SemaforePharmaceuticals Inc)和XL-765(Exelixis Inc)。

国际专利申请WO01/83456A1描述了作为PI3K抑制剂和肿瘤剂的二环或三环稠合杂芳基衍生物或其盐，结构通式如下式(a)和(b)所示。B为苯环、或含有选自O、S和N的1～2个杂原子的5-6元单环杂芳环。

国际专利申请WO2005035537A2公开了一类具有抑制IKK酶(IκB kinase)的三元杂环化合物和在自身免疫性疾病、炎症和癌症中的应用，以及它们的制备方法。结构通式如下式(e)、(f)、(g)所示，母核分别是吡啶[3’，2’：4，5]噻吩[3，2-d]嘧啶，吡啶[3’，2’：4，5]噻吩[3，2-d][1，2，3]三嗪，嘧啶[3’，2’：4，5]噻吩[3，2-d]吡啶。

国际专利申请WO2006043490公开了一种与选自二氢噻吩、二氢呋喃、环烷烃部分的非芳香环稠合的嘧啶衍生物或其可药用盐，和包括所述化合物作为活性成分的药用组合物。这些化合物表现出优异的促进胰岛素分泌活性和对抗高血糖活性。但对于PI3K抑制作用既没有披露也没有说明。结构通式如下式(c)所示。