[发明专利]一种脉冲微丸及含其的脉冲口腔崩解片,制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种脉冲微丸及其制备方法，用该脉冲微丸制得的脉冲口腔崩解片及其制备方法，以及该脉冲口腔崩解片在制备治疗或预防昼夜节律疾病的药物中的应用。

背景技术

随着时间药理学的发展，人们了解到许多常见的疾病呈现近似昼夜波动的现象，如哮喘、关节炎、心绞痛、高血压、胃溃疡等均是在清晨时发作频率最高。对于这种有昼夜节律性的疾病，传统做法是在夜晚多次给予普通制剂以维持有效的血药浓度或一次给予缓控释制剂。但这种做法的缺点是病人的依从性差，而且一般的缓控释制剂只是简单地长时间地维持血药浓度在一定的治疗范围内，这样可能会造成因药物持续高浓度而引起受体敏感性降低和细菌耐药性，以及会对机体造成较大的毒性。

时间治疗学是根据机体生理和病理节律及治疗方法本身时间节律的特点，制定最适时间的治疗方案，选用合适的剂型，从而减低药物的毒副作用，以达到最佳疗效。口服脉冲给药系统能在病人睡前给药，经过一段时间的时滞后，活性药物恰好在病人清醒时或清醒前几个小时即疾病发作频率最高的时段前快速释放。其能在疾病发作频率最高的时间具有最高的血药浓度，是现代药剂学研究的新模式。国内外的许多用于治疗有昼夜节律疾病的脉冲给药系统是用胶囊等释药装置实现的，通过溶胀或溶解囊塞，使药物从囊体中快速释放。但由于灌装胶囊的成本较片剂高，且不利于吞服，近年来国内外通过包衣的方式制备脉冲给药系统。这些包衣层能被溶解、溶蚀、形成渗透小孔或经过特定的时间后破裂释药。但是所用的包衣层不能切开，且要实现所需的脉冲效果需包覆两层含有缓释材料的包衣膜，不利于工业生产。

CN 200710056947.4和CN 200710056948.9均是在含主药的速释丸芯外包覆碱性层和以脆性较大的丙烯酸III号树脂为主要材料的迟滞层。由于受到包衣材料性能的影响，该药剂的可压性较差，只能制成胶囊剂。但对于有吞咽障碍的患者，其吞咽难度较大。CN200710041684.X公开了一种特布他林脉冲制剂。其中，在含有崩解剂的片芯外包覆水溶性及水不溶性聚合物，通过崩解剂的溶胀使控释衣膜破裂释药。其整体包衣是不能被切开服用的，切开服用后由于包衣层被破坏，从而使其缓释效果受到影响，因此不方便需要加减剂量的患者服药。并且在长达几个小时的包衣过程中可能会出现粘连等现象，这样包衣膜就可能出现厚度不均匀等问题，从而导致片剂整体释药行为的改变。CN 01804761.0和US 6,627,223均在同一含药颗粒上包覆两层包含有缓释材料的包衣膜来达到服药3-5小时后开始释药的脉冲效果，但此种方法不仅会使制备工艺难度加大，且两次固化时间会降低生产效率。US5,567,441公开了一种用缓释材料或水不溶性聚合物包衣的小丸制成的脉冲释放系统。其中的水不溶性聚合物膜含有疏水性的水不溶性试剂或肠溶性聚合物，以调整膜的透通性，但肠溶性聚合物受消化液的pH值影响较大，不同个体间的释药效果会产生差距。

口腔崩解片是近年来发展起来的新制剂，随着人类生活水平的提高和老龄化社会的到来，人们希望尽量减少治疗过程中的痛苦，尤其是对于行动不便和有吞咽障碍的人，服用传统的片剂、胶囊剂、丸剂都存在困难。口腔崩解片的出现有效解决了这个问题，提高了患者的顺应性。此剂型尤其适用于幼儿、老人、吞咽困难患者、患者不主动或不配合用药、卧床以及缺水情况下用药，因此现已成为全球释药系统市场令人关注且发展较快的剂型之一。但目前绝大多数口腔崩解片仅为在口腔崩解或溶解，在口腔或胃中吸收的速释制剂，对于一些直接口服易被胃酸破坏、对胃刺激性强或半衰期很短的药物则不适合制成此种制剂。因此若能制得一种兼具口腔崩解功能以及脉冲功能的药剂则能很好地同时解决上述问题。但是现有技术中由于受到包衣材料的限制，脉冲片的包衣材料在口腔崩解后难以实现原有的缓释性能，并且由于压片时易出现包衣破裂等缺陷，多制成胶囊剂，无法在口腔中崩解。

发明内容