[发明专利]一种硼替佐米的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种硼替佐米的合成方法。具体涉及[(1R)-3-甲基 -1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib) 的合成方法。

背景技术

Bortezomib(商品名：万珂)是近十几年来第一个被批准用于治疗多发性骨髓瘤的新 药，也是第一个以蛋白质降解酶复合物为标靶治疗的癌症用药，关于其作用原理的研究在 2004年获得诺贝尔化学奖。万珂Bortezomib最早是在多发性骨髓瘤复发及对其他疗法无效 的患者中所进行的早期临床试验中发现的，由于II期临床研究可显著改善患者病情，经美 国食品药品管理局(FDA)快速审核通过，并于2003年5月正式上市。2004年4月26日， 欧洲也批准将该药用于曾接受至少两种疗法但无效的多发性骨髓瘤患者。2005年公布的一 项名为APEX的临床试验结果促使美国与欧盟批准bortezomib升级为二线用药。该研究显 示，bortezomib作为多发性骨髓瘤的二线药物，可显著改善患者的存活期，与接受地塞米 松dexamethasone)治疗的患者相比，患者的死亡率减少了55％。目前，bortezomib被视为 治疗复发性与顽固型多发性骨髓瘤的突破性疗法，可减缓、逆转或停止曾接受两种以上疗 法但失败的患者病情继续恶化。

本届PrixGalien奖的评审小组称赞，bortezomib是一项“高度创新、也是多发性骨髓瘤 治疗上令人振奋的独特药物”。

Bortezomib(硼替佐米，万珂)结构式：

Bortezomib的制备方法主要如下：

WO 2005097809专利路线：

目前专利路线以2-甲基丙烷硼酸为原料，(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇为手性配体 缩合形成硼酸酯，然后在无水二氯化锌催化下，进行氯亚甲基的插入反应，接着进行胺基 的亲核取代，脱三甲基硅基，接着和氨基酸偶联，最后和哌嗪酸偶联，通过六步合成硼替 佐米，由于(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇价格较贵，国内没有大规模生产；且第二步无 水二氯化锌催化的氯甲基插入反应需在零下78度进行，条件苛刻，反应摩尔产率低(仅 50％多)；第三步的二三甲基硅基胺价格昂贵，且反应也需在零下78度下进行。所以此路 线原料价格昂贵，收率较低，合成条件苛刻，不利于工业化操作。因此该路线成本较高， 不适宜工业化生产。

发明内容：

本发明的目的在于针对以上不足之处提供了一种硼替佐米的合成方法，该方法以较便 宜的原料3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过缩合、选择性硼酸酯加成、氢化脱 保护、与L-苯丙氨酸手性缩合、与2-羧基-哌嗪缩合、最后硼酸化得[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1- 氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)。该合成方 法所用原料简单易得，并且收率也大大提高，降低了生产成本(生产成本约为WO 2005097809专利路线的三分之一)，有利于工业化。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：以较便宜的原料3-甲基丁醛和R(+)-1-苯乙 胺为起始原料，避免了专利中采用的手性配体(1S，2S，3R，5S)-(+)-2，3-蒎烷二醇为起始原料。

本发明是采用以下路线合成[(1R)-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基] 氨基]丁基]-硼酸(硼替佐米，Bortezomib)：

a、3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过不对称缩合得到(R)-N-(3-甲基亚丁 基)-1-苯乙胺；

b、(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺经双联频那醇硼酸酯(又称联硼酸频那醇酯、频那 醇二硼，分子结构：分子式：C₁₂H₂₄B₂O₄，分子量：253.94)加成得到(R)-3- 甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯；

c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯经催化加氢还原得到频那 醇-1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；