[发明专利]一种硼替佐米的合成方法

权利要求书

1.一种硼替佐米的合成方法，其特征在于通过如下步骤合成：

a、3-甲基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺为起始原料，通过不对称缩合得到( R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺；

b、(R)-N-(3-甲基亚丁基)-1-苯乙胺经双联频那醇硼酸酯加成得到(R )-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯；

c、(R)-3-甲基-N-((R)-1-苯乙基)-1-胺基-丁基-频那醇硼酸酯经催化 加氢还原得到频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯；

d、频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯与L-苯丙氨酸手性缩合得 到频那醇-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

e、频那醇- L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基-哌嗪缩合得到频那醇-N-( 2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯；

f、最后将频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化得[(1R )-3-甲基-1-[[(2S)-1-氧-3-苯基-2-[(吡嗪甲酰)氨基]丙基]氨基]丁 基]-硼酸；

步骤b中所使用的催化剂为醋酸铜、丙酸铜、氯化亚铜或溴化亚铜。

2.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中3-甲 基丁醛和R-(+)-1-苯乙胺的摩尔比为5：1～1：1；步骤b中(R)-N-(3- 甲基亚丁基)-1-苯乙胺）与双联频那醇硼酸酯的摩尔比为1：1～1：3 ；步骤d中频那醇 -1-胺基-3-甲基丁烷-1-硼酸酯和L-苯丙氨酸的摩 尔比为1：1～1：5；步骤e中频那醇- L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-羧基- 哌嗪的摩尔比为1：1～1：10。

3.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤f中将频 那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯硼酸化所用的原料为2-甲基 丙烷硼酸，频那醇-N-(2-哌嗪羰基)-L-苯丙氨酸-硼酸酯与2-甲基丙烷 硼酸的摩尔比为1：1~1：5。

4.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中所使 用的催化剂为有机金属钛催化剂或无机铯催化剂。

5.根据权利要求4所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a中所使 用的催化剂为钛酸四丁酯、钛酸四乙酯、钛酸四异丙酯或碳酸铯。

6.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤c中所使 用的催化剂为钯炭或氢氧化钯；加氢原料为氢气；所使用的反应溶剂 为甲醇，乙醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。

7.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤c的反应 温度：20～ 100℃；反应压力：0.1～1MPa。

8.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a、b、d 、e、f中所使用的反应溶剂分别独立的为：二氯甲烷、二氯乙烷、氯 仿、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、环己烷、正己烷、苯或甲苯。  

9.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤a、b、d 、e、f中的反应温度分别独立的为20～110℃。

10.根据权利要求1所述的硼替佐米的合成方法，其特征在于步骤d、e中所 使用的缩合剂分别独立的为2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基 脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、1-(3- 二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、1-羟基-苯并-三氮唑、1-羟 基-7-偶氮苯并三氮唑或O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸 酯。