[发明专利]一种初步纯化丹酚酸B转化原料的方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种初步纯化丹酚酸B转化原料的方法。

背景技术

丹参是我国心脑血管病的基本治疗药物，因疗效确切，丹参已成为我国用量最大(1.5万吨/年)、销售额最高、制剂生产厂最多的中药(制剂生产厂960家，剂型主要有丹参滴丸、丹参注射液、丹参片、丹参颗粒、丹参冲剂和丹参胶囊)，此外丹参还与其它药材组方，还用于治疗肺心病、高脂血症、高血粘度综合征、哮喘、支气管肺炎、肝炎、肝硬化、肾病综合征、关节炎、糖尿病循环障碍、各种细菌性和病毒性感染、抗内毒素、肿瘤、硬皮病、皮肤炎、银屑病、过敏性紫癜、红斑狼疮、血栓闭塞性脉管炎、痤疮、难治性癫痫、视网膜病变等多种疾病。

丹参的主要有效成分是丹酚酸。现代药理研究表明，丹酚酸是以抗氧化、抗炎(通过NF-κβ途径抑制多种炎性细胞因子表达)为特点、同时具有保护脉管内皮细胞、降脂、升高高密度脂蛋白、保护心肌缺血缺氧、扩张冠脉血管、改善微循环、抑制血小板聚集、抑制纤维蛋白原合成、激活纤溶、抑制血栓形成、螯合钙铁离子等多种药理作用。在所有已知酚类化合物中(包括黄酮类化合物)丹酚酸类化合物的抗氧化活性最强，其中又以丹酚酸A(salvianolic acid A，SA)的活性最佳〔《中草药现代研究》II，1996，498-533.Yi Yang Hu et al.，World JGastroentero，2000；6(3)：402-404.Cheng Hai Liu et al.，World J Gastroentero，2000；6(3)：361-364.Yun-Lian Lin et al.J.Nat.Prod.2002，65，745-747.Lin YL et al..J.Ethnopharmacol.2005.Chen YF et al..J.Chromatogr A.2005；1088(1-2)：140-5.Hsu YC et al..J Biomed Sci.2005；12(1)：185-95.Lay IS et al..J Surg Res.2003；115(2)：279-85.Lay IS et al..Planta Med.2003；69(1)：26-32.Chen YL et al..J CellBiochem.2001；83(3)：484-93.Chen YH et al..J Cell Biochem.2001；82(3)：512-21.Hung HH et al..Histol Histopathol.2001；16(1)：175-83.Wu YJ et al..ArteriosclerThromb Vasc Biol.1998；18(3)：481-6.〕，但是，丹参中丹酚酸A的天然含量及其纯化技术一直制约着丹酚酸A的研发。

丹参水提物中酚酸类化合物以丹酚酸B为主，还有少量的丹A、紫草酸、迷迭香酸、丹酚酸C、D和E。紫草酸可转化为丹A，其它酚酸在转化过程可通过自身的降解对丹A起保护作用。丹参水提物中存在丹A邻近杂质，由丹酚酸B转化丹A也会生成新的丹A邻近杂质。

并且由于转化反应的关键因素是反应体系的pH和反应温度。pH过高，对酚酸类化合物破坏严重，pH过低，转化反应基本不发生。在转化反应可发生的pH范围内，转化收率与反应温度密切相关，是产物生成与破坏的平衡结果。在转化反应可发生的pH范围内，反应体系由室温升至转化温度的过程中，大量的丹酚酸B巳被破坏。

因此，将丹参水提物进行初步纯化后再转化将有利于丹酚酸A的整个制备过程。初步纯化丹参水提物的工艺目的是：除去水溶杂质(包括铁、铜、铝、钙等金属离子)、前沿杂质和拟“胶体”类杂质。

拟“胶体”类杂质是从色谱行为上对植物中目前尚未给出明确化学表征的一类物质。该类物质在正相和反相TLC上均主要集中于原点，却又少量全程分布于正相和反相TLC上；在TLC上没有明确的斑点，在HPLC又无明确的UV吸收峰；在任何极性的洗脱液洗脱时，都有少量被洗脱。这一独特的行为使拟“胶体”类杂质去除成为天然产物分离纯化关键问题之一，特别是对那些不能结晶的化合物。它的去除与否在很大程度上决定了目标化合物的纯度是否满足药用要求。作为口服制剂，只有在肠道游离的目标化合物才能被吸收，胶体与目标化合物相互作用强，影响生物利用度；作为注射剂，刺激、过敏、凝聚试验和异常毒性均可能与这类物质密切相关。

因此，综上所述，尽管热处理丹参提取物制备丹酚酸A的技术尽管基本解决了丹酚酸A的来源问题，但仍然存在转化率低，对后分离纯化不利和分离纯化收率低的问题。

发明内容