[发明专利]一种新型酮内酯化合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，特别涉及一种新型的大环内酯类抗生素的酮内酯化合物及其制备方法和应用，具体地说，就是一种芳环连四唑烷基为侧链的类泰利霉素酮内酯化合物及其制备方法和应用。

背景技术

细菌感染威胁着人类的生存。抗生素是感染性疾病的临床常用药，其需求巨大。但由于临床上抗生素的不规范使用，引起细菌耐药性问题。近年来越来越多的细菌对抗生素产生了耐药性，甚至多重耐药性。细菌感染变得愈加难以对付，已经成为人类健康事业面临的严重问题之一。1961年人们首次发现耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，此后MRSA感染日益增多，并且对大多数抗生素耐药，给临床治疗带来极大困难。随着β-内酰胺类抗生素广泛使用，肺炎链球菌对其耐药性也增加，除对青霉素为代表的β-内酰胺类抗生素耐药外，对红霉素、克林霉素、四环素、复方磺胺甲基异恶唑也耐药，且多重耐药。许多常用抗生素抗菌效能日渐减低，抗生素耐药已成为全球公共卫生面临的难题。随着对大环内酯类抗生素的持续、不当使用，导致大量耐大环内酯类药物病原菌的迅速出现，使红霉素为代表的大环内酯类抗生素的应用受到极大的限制。目前细菌耐药产生的速度远远快于新药开发的速度，为应对人类抗感染的不断需要，研制新型大环内酯抗生素尤其能对抗耐药菌的抗生素变得尤为重要和迫切。

大环内酯类抗生素是一类具有大环内酯环基本结构，且抗菌作用相近的抗菌药物，目前已经发展到第三代。红霉素是1952年引入临床的第一个大环内酯类抗生素，因其对革兰阳性菌抗菌作用强，广泛用于社区获得性呼吸道感染、皮肤软组织感染等治疗，具有良好的疗效，无严重不良反应。但由于其血药浓度低、半衰期短、对胃酸极不稳定、抗菌谱窄和诱发细菌耐药等缺点，限制了其临床使用。20世纪80年代以来，通过结构修饰相继成功开发了一系列新的有特色的红霉素衍生物及新型大环内酯类衍生物，属于第二代大环内酯类药物，如14元环的克拉霉素、罗红霉素、氟红霉素和地红霉素，15元环的阿奇霉素，16元环的罗他霉素、乙酰螺旋霉素等。第二代大环内酯类药物具有优异的抗菌活性、良好的药代动力学特性、半衰期延长、服用量减少和耐受性好等特点。但是由于抗生素和抗菌药的滥用，细菌的耐药性迅速增加，近年来红霉素对肺炎球菌的耐药性由5％上升至40％，同时与青霉素交叉耐药的比例也不断上升。在过去的十年里在克服为细菌耐药性方面已取得很大进展，泰利霉素和ABT-773就是酮内酯家族的成功代表化合物，它们对耐大环内酯的肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、流感嗜血杆菌等均有优良的的抗菌活性。同时具有对非耐药菌的良好抗菌活性。目前泰利霉素已成功上市、ABT-773通过了III期临床，昭示着以它们为代表的酮内酯类抗生素良好的应用前景。这已经引起了人们的极大兴趣，激发了大环内酯和酮内酯研究的新的浪潮。

红霉素类大环内酯抗生素通过结合23S rRNA的V区域50S核糖体亚基并阻止多肽链与核糖体的结合来抑制细菌蛋白质的合成。病原菌与大环内酯类药物的耐药性机制主要有三种：(1)主动外排。(2)靶位改变：①核糖体大亚基上的23S rRNA碱基突变产生的抗性；②诱导或产生甲基化酶，改变核蛋白体靶位，导致与药物结合减少；③核糖体大亚基上蛋白质突变引起的抗性；④抗性短肽引起的抗性。(3)大环内酯类药物被细菌产生的酶灭活。针对上述耐药性机制，近年来将大环内酯进行结构改造得到了新型第三代大环内酯抗生素-酮内酯。酮内酯的结构特点：红霉素3位的克拉定糖被水解去除，并氧化为羰基；11，12位的羟基被修饰为环氨基甲酸内酯环；11，12位环氨基甲酸酯的环氮原子或6位氧原子上接入末端为芳香环的烷烃链结构。研究揭示酮内酯有两个作用靶点：23S rRNA的II区的A752和V区的A2058。它不但能通过5-位上的去氧氨基糖与A2058靶点结合，而且还能通过11，12-位氨基甲酸酯环侧链与第二靶点A752结合。也就是说，当细菌为敏感菌时，酮内酯不仅能与A2058靶点结合，同时还能与第二靶点A752结合，发挥强大的抗菌活性；当细菌V区的A2058被修饰而成为耐药菌时，酮内酯仍能与耐药菌的第二靶点A752结合，发挥抗耐药菌活性。

发明内容

为了解决上述现有技术中存在的不足之处，本发明的首要目的在于提供一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物；按照第三代大环内酯类——酮内酯类抗生素的特点将3位克拉定糖水解去除修饰为羰基；重点将11，12位羟基成环氨基甲酸酯并在环氮原子上引入芳环连四氮唑烷基侧链，得到类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物。

本发明的另一目的在于提供上述类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的制备方法。