[发明专利]一种新型酮内酯化合物及其制备方法和用途

权利要求书

1.一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于具有如下结构式：

其中n为1、2或3，R为

2.根据权利要求1所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物的制备方法，其特征在于包括以下操作步骤：

(1)将克拉霉素I、水和乙醇在室温下搅拌均匀，温度降至0℃，滴加盐酸，室温下搅拌，温度降至5℃，调节pH至10.5～11.0，搅拌，过滤，洗涤，干燥，得到化合物II；

(2)将化合物II的二氯甲烷溶液、苯甲酸酐、无水三乙胺和5-二甲基氨基吡啶在冰浴中进行反应，再加入饱和碳酸氢钠，分液，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物III；

(3)向N-氯代丁二酰亚胺的二氯甲烷溶液中滴加二甲硫醚，再滴加化合物III，然后滴加三乙胺的二氯甲烷溶液进行反应，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物IV；在-5～0℃条件下，向化合物IV的吡啶溶液中滴加甲磺酰氯，反应结束后洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物V；

或向化合物III的二氯甲烷溶液中加入吡啶，冷却后滴加三光气和二氯甲烷，升至室温进行反应；冷却至0℃以下，加入饱和食盐水进行分液，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物VI；将化合物VI的二氯甲烷溶液和氯铬酸吡啶盐在室温下进行反应，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物VII；

(5)将化合物V或化合物VII溶于丙酮，加入二氮杂二环，回流反应；蒸发除去溶剂，洗涤，干燥，过滤，浓缩，柱层析，得到化合物VIII；

(5)将氢化钠的二甲基甲酰胺溶液冷却至-10℃，保护气体氛围下加入化合物VIII，滴加羰基二咪唑的二甲基甲酰胺溶液，在-10℃～-5℃下搅拌反应，洗涤，干燥，过滤，浓缩，得到化合物IX；

(6)将化合物IX溶于乙腈，加入芳环连四唑烷基胺，于55℃下搅拌反应，冷却，加入冰水，用乙酸乙酯萃取，经过滤浓缩所得残余固体用甲醇溶解，回流反应，浓缩，洗涤，过滤，柱层析，得到类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物；

其中I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII和IX的结构式：

3.根据权利要求1所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于：所述芳环连四唑烷基胺按以下步骤制备得到：

(1)将芳基腈溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下依次加入叠氮化钠和氯化铵；在氮气氛围中，在油浴条件下进行反应；冷却至室温，分液，调节pH至5～5，搅拌后静置，析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述所得晶体，洗涤，得到芳环连四唑A；

或将芳基甲醛溶于氨水和四氢呋喃的混合溶液中，加入碘，搅拌，加入硫代硫酸钠溶液，萃取，干燥，过滤，浓缩后溶于水，加入叠氮钠和溴化锌，回流反应，加入盐酸和乙酸乙酯，搅拌溶解，分离出有机相，水相用乙酸乙酯萃取，浓缩，再加入氢氧化钠溶液，过滤，将滤液调节pH至5～5，静置，析出晶体；抽滤，母液放在冰水冷却，继续有晶体析出，合并上述所得晶体，洗涤，得到芳环连四唑B；

(2)将芳环连四唑A或芳环连四唑B溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入碳酸钾和N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，在氮气保护下进行反应；反应结束后，将反应液倾入冰水中，过滤，洗涤，柱层析，得到N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺；

(3)将N-芳环连四唑烷基邻苯二甲酰亚胺溶于无水乙醇和乙腈的混合溶液中，加入一水合肼，加热回流反应；反应结束后，冷却至室温；过滤，洗涤，蒸发去除溶剂，残余物加入氢氧化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，合并有机相，洗涤，干燥，柱层析，得到芳环连四唑烷基胺。

4.根据权利要求3所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于：所述芳基腈为

5.根据权利要求3所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物，其特征在于：所述所述芳基甲醛为

6.根据权利要求1所述的一种类泰利霉素抗生素的酮内酯化合物应用于制备抗菌药物。