[发明专利]天然白藜芦醇二聚体类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学和医药技术领域，具体涉及一种新的天然白藜芦醇二聚体类似物的制备方法。

背景技术

天然活性化合物白藜芦醇(Resveratrol)是一种天然的抗氧化剂，可降低血液粘稠度，抑制血小板凝结和血管舒张，保持血液畅通，可预防癌症的发生及发展，具有抗动脉粥样硬化和冠心病，缺血性心脏病，高血脂的防治作用，和抑制肿瘤的作用还具有雌激素样作用，可用于治疗乳腺癌等疾病。目前天然存在的以白藜芦醇为代表的二苯乙烯类化合物在国内外已成为了抗骨质疏松症的研究热点，其结构与己烯雌酚相似，且具有雌激素样活性。白藜芦醇的二聚体Pallidol是一种新型具有雌激素样活性的天然活性化合物，但在天然植物中含量很低。现有技术中国专利ZL200410067215.1公开了一种制备Pallidol的全合成路线。寻找新的天然白藜芦醇二聚体类似物的制备方法仍然是本领域关注的热点。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的天然白藜芦醇的二聚体的制备方法。

本发明以2-(3’，5’-二甲氧基)苯基-3-(4”-甲氧基)苯基-4，6-二甲氧基-茚酮-1为原料经过4～7步反应制备得到下式的白藜芦醇的二聚体化合物1-7。

本发明的制备方法包括如下流程和步骤：

步骤I：2-(3’，5’-二甲氧基)苯基-3-(4”-甲氧基)苯基-4，6-二甲氧基-茚酮-1(8)羰基被还原，得到中间体2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1-醇(9)；

步骤II：化合物9和甲氧基苄硫醇缩合得到(4-甲氧基苄基)-[2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1-基]硫醚(10)；

步骤III：化合物10中的硫被氧化成砜，进一步发生重排得到两个双键异构产物化合物11和12；

步骤IV：化合物11或12进行反马氏加成反应得到[2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1基](4-甲氧基苯基)甲醇(13)；

步骤V：化合物13氧化得到(14)；

步骤VI：化合物11脱去甲基得到化合物3和6；

步骤VII：化合物12脱去甲基得到化合物2；

步骤VIII：化合物13脱去甲基得到化合物1；

步骤IX：化合物14脱去甲基得到化合物7；

步骤X：化合物7还原得到化合物4和5。

本发明步骤I中，在催化剂的作用下，2-(3’，5’-二甲氧基)苯基-3-(4”-甲氧基)苯基-4，6-二甲氧基-茚酮-1(8)的羰基被还原，得到中间体2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1-醇(9)。所述的催化剂可以是硼氢化钠、四氢铝锂等还原剂，也可以是钯碳催化氢化等。

步骤I中化合物8可以通过中国专利ZL200410067215.1所公开的方法制备。

本发明步骤II中，在催化剂作用下，化合物9和对甲氧基苄硫醇进行硫醚化反应得到(4-甲氧基苄基)-[2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1-基]硫醚(10)。所述的催化剂可以是In(OTf)₃、三氟乙酸、氢化钠等。

本发明步骤III中，在氧化剂的作用下，化合物10中的硫氧化成砜，进一步在碱的条件下发生重排得到两个双键异构产物化合物11和12。所述的氧化剂可以是间氯过氧苯甲酸等；所述的碱可以是氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾、碳酸钠、氢化钠等。

本发明步骤IV中，在催化剂的作用下，化合物11或12进行反马氏加成反应得到[2-(3′，5′-二甲氧基苯基)-3-(4″-甲氧基苯基)-4，6-二甲氧基-2，3-二氢茚-1基](4-甲氧基苯基)甲醇(13)。所述的催化剂可以是BH₃·THF、9-BBN等。

本发明步骤V中，化合物13在氧化剂的作用下得到化合物(14)；所述的氧化剂可以是三氧化铬、氯铬酸吡啶(PCC)等。

本发明步骤VI中，化合物11在催化剂作用下脱去甲基得到化合物3和6；所述的催化剂可以是三溴化硼、三氯化硼等。

本发明步骤VII中，化合物12在催化剂作用下脱去甲基得到化合物2；所述的催化剂可以是三溴化硼、三氯化硼等。