[发明专利]3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法

说明书

本申请是申请号为CN200480024503.7(国际申请日为2004年6月29日)、发明名称为“3-酰基氨基苯并呋喃-2-羧酸衍生物的制备方法”的进入国家阶段的PCT申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及用作药物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制剂的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的制备方法。

背景技术

WO03/082847和日本专利申请号2003-84865(JP-2004-250417，A)公开用作药物，尤其是用作活化的血凝固因子X的抑制剂的下式[I]的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐及其制备方法：

其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；R¹是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基；环A是含氮杂环基；环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环；和R³是氢原子或低级烷基。

然而，WO03/082847和日本专利申请号2003-84865(JP-2004-250417，A)所公开的方法涉及许多步骤，因此，需要发展具有工业上的优势、涉及更少步骤的制备方法。

发明内容

本发明提供有效制备用作活化的血凝固因子X的抑制剂的新的苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的优异制备方法。

本发明者集中地研究并发现苯并呋喃衍生物或吡啶并呋喃衍生物或它们的药学上可接受的盐的制备方法，所述方法具有工业上的优势，涉及的步骤更少，从而实现了本发明。

即，本发明如下：

1.下式[I]的化合物或其药学上可接受的盐的制备方法：

其中X是下式的基团：-N＝或-CH＝；R¹是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基；环A是含氮杂环基；环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环；和R³是氢原子或低级烷基，该方法包括：

(A)

1)-a)使下式[II]化合物：

其中R⁰是氢原子或低级烷基，X¹是离去基团，与下式[III]的化合物反应：

其中A环是含氮杂环基，或

1)-b)使下式[IV]化合物：

其中的符号与上述定义相同，与下式[V]化合物反应：

其中A’是通过除去氮原子衍生自含氮杂环基的基团，X²和X³是离去基团；

2)催化还原所生成的下式[VI]化合物：

其中的符号与上述定义相同；

3)使生成的下式[VII]化合物经低级烷基酯化：

其中的符号与上述定义相同(当COOR⁰是羧基时)，接着通过异构化得到下式[VIII]的反式化合物：

其中R⁰⁰是氢原子或低级烷基，其它符号与上述定义相同；和分别地，

(B)

1)氰化下式[IX]化合物：

其中环B是任选取代的苯环或任选取代的吡啶环，X⁴是离去基团，

2)使所生成的下式[X]化合物：

其中的符号与上述定义相同，与下式[XI]化合物反应：

                 X⁵-CH₂COOR⁷

其中R⁷是氢原子或酯基，X⁵是离去基团，再使所生成的下式[XII]化合物：

其中的符号与上述定义相同，在使化合物[XII]的R⁷转化为氢原子后(其中R⁷是酯基)，与下式[XIII]化合物反应：

其中R³是氢原子或低级烷基，R¹是氢原子、卤原子、低级烷基、低级烷氧基、氰基或任选被低级烷基取代的氨基，X是式：-N＝或-CH＝，

3)环化所生成的下式[XIV]化合物：

其中的符号与上述定义相同，生成下式[XV]化合物：

其中的符号与上述定义相同；和

(C)

使式[XV]化合物与式[VIII]化合物或其反应衍生物反应。