[发明专利]盐酸美沙酮分散片及其制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及作为戒毒药物使用的盐酸美沙酮(Methadone Hydrochloride，MTDH)分散片剂型及其制备方法。

背景技术

现有技术中，国内未见有关于以盐酸美沙酮为原料而制成的分散片的报道，国外仅美国有商品名为DISKETS(Dispersible Tablets CII，USP，2007)的报道，但未报道处方组分(用量配比)及其制备方法。

美沙酮是长效的阿片受体激动剂，它“占据”了受海洛因影响的脑内受体部位，阻断了伴随海洛因渴求感带来的成瘾性。滥用者用海洛因后即刻产生“上冲”感(rush)和为时很短的欣快感(euphoria)，后者很快消失。带来的欣快“破灭”感(crash)使滥用者产生强烈渴求(craving)再度用海洛因去终止破灭感和再度呈现“上冲”和欣快感，这种“上冲→欣快→破灭→渴求”循环周期在一天中要反复多次，形成了一个成瘾性和行为障碍的循环，使成瘾者在一天中体验到海洛因的效应反反复复，来了又去，这种波动严重破坏了许多机体功能。

美沙酮用药后作用逐步出现，无“上冲”感，并且作用消失缓慢，不会产生破灭感，因而不会出现明显波动状态。因此美沙酮维持治疗能明显减弱对海洛因的渴求。美沙酮维持有如下好处：(1)治疗依从性较其它方法好；(2)可降低渴求感，减少觅药和用药行为；(3)减少非法药物的用量和用药频度；(4)减少注射使用毒品和经血液传播疾病(特别是艾滋病)的机会；(5)降低非法药物交易，减少犯罪；(6)为心理和行为等综合治疗提供机会；(7)改善健康状况，减低了医疗开支；(8)恢复和改善个人功能、家庭功能和社会功能。

1972年，美国食品药品管理局(FDA)通过美沙酮可用于阿片类物质成瘾的治疗，使其迅速变成了阿片类物质成瘾治疗的主要药物。我国从90年代初期开始至今，美沙酮一直是我国阿片类物质依赖的脱毒治疗的重要药物。上世纪九十年代初国内只有盐酸美沙酮原料，没有一个合适的制剂，因此严重影响我国戒毒工作的开展。

因为盐酸美沙酮注射液操作不便，易过量致呼吸抑制，急性中毒表现为呼吸抑制；盐酸美沙酮片剂及胶囊剂难以防止药物在服用过程被丢弃、转移，甚至在口腔被藏匿，难以适宜剂量递减程序，有的个体患者剂量会出现非整正数，片剂及胶囊剂难以分割成正确的用药剂量。国内外都普遍选定美沙酮口服液为戒毒治疗药物，因而盐酸美沙酮口服液是唯一指定用于海洛因成瘾者社区药物维持治疗的药物，每次治疗均能在医护人员监视下当面服下，患者无法藏匿，并可无级分割取用正确剂量。本专利申请人，中国人民解放军广州疗养院，2002年获得“戒毒药口服液及其生产工艺”的发明专利，ZL 96 1 19180.5。

但是随着海洛因成瘾药物维持治疗在全国大面积推广应用美沙酮口服溶液的缺陷逐渐显露，主要在于：口服液在运输中易破碎，一旦破裂或破碎药液便外泄，不可回收。尽管生产、物流、监管、公安和医药行政采取种种措施但仍然只能回收到破损的药品包装，无法证明流失的药液是正常损耗还是人为故意。对于必须严管的盐酸美沙酮这一特殊麻醉药品来说此种态势仍然十分严峻。

Cebert Pharmaceuticals，Inc.于2007年推出美沙酮分散片-DisketsDispersible Tabs，每片含盐酸美沙酮40毫克(0.116mmol)。每种片剂还包含微晶纤维素、预胶化淀粉、一磷酸钾、胶质二氧化硅(微粉硅胶类物质)、硬脂酸、硬脂酸镁，橙色料、菠萝-橙香精(Each Disket contains 40mg(0.116mmol)methadone hydrochloride.Each tablet also containsmicrocrystalline cellulose，pregelatinized starch，potassium phosphatemonobasic，colloidal silicon dioxide，stearic acid，magnesium stearate，orange lake color and orange-pineapple flavor.)。但是迄今为止没有公开该分散片的配方及其制备方法。在本发明盐酸美沙酮分散片研制过程中，曾完全按照Diskets报道提供的主、辅料，设计了多个处方配比，但均未获成功。

国产盐酸美沙酮是粉末性针状结晶，晶形特殊；且有很大引湿性，在生产过程中极易吸潮结块，要么压不成片子，要么压成的片子很难分散。制剂技术看似简单，各种类型的主、辅料配方好像差异不大，但往往在药效及药动学上有本质的不同，特别是公开的文献有意隐蔽了某些关键数据。