[发明专利]手性β-烷氧基β’-氨基醇作为催化剂制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法

说明书

技术领域

本发明属于不对称催化合成技术领域，涉及一种手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物作为催化剂，制备手性α-羟基-β-酮酸酯的方法。

技术背景

光学活性的α-羟基-β-酮酸酯单元广泛存在于天然产物、药物和精细化学品分子中。不对称催化氧化β-酮酸酯化合物是获得此类结构化合物最有效的方法之一。

有文献报道了利用Davis试剂获得手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的例子(Chem.Rev.1992，92，919-934，J.Am.Chem.Soc.2000，122，8453-8463，Org.React.2003，62，1-356.)，此方法操作较繁琐，反应条件较苛刻(反应温度为-78℃～0℃，以NaHMDS为碱)，且所用的氧化剂为等量或过量的手性氧化剂，成本高，不适合生产应用。

文献(WO 03002255，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2004，101，5810-5814，PureAppl.Chem.2006，78，391-396，J.Am.Chem.Soc.2006，128，16488-16489及J.Am.Chem.Soc.2009，131，4562-4563)报道了利用手性Lewis酸或酸为催化剂不对称催化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的方法，虽然用此方法可获得高对映选择性的产物(＞90％ee)，但所用手性配体及氧化剂价格昂贵，操作也较复杂，难于进行工业化生产应用。

WO 9529171，WO 03040083及J.Org.Chem.2004，69，8165-8167公开了直接使用不含金属离子的金鸡纳生物碱及其衍生物为有机催化剂，有机过氧化物为氧化剂，制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物的另一种方法，用此方法可获得中等的对映体过量(50～80％ee)的氧化产物。其中，辛可宁催化的5-氯-1-茚酮-2-甲酸甲酯已实现工业化生产，获得85％的收率和50％ee的产物。

另外，专利CN101503358 A也公开了利用二萜类生物碱高乌甲素为催化剂，叔丁基过氧化氢为氧化剂，在氯仿中反应可获得62％收率，67％ee的产物。由于生物碱的来源仍然有限，且价格较高，衍生化合成步骤烦琐，大规模工业生产受到限制。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)作为催化剂，在氧化剂作用下，催化β-酮酸酯化合物(II)不对称羟基化制备手性α-羟基-β-酮酸酯化合物(III)的方法，本发明的技术方案如下：

本发明提供一类手性β-烷氧基β’-氨基醇类化合物(I)作为催化剂，如下式，

式(I)中：

R₁为芳烃、苄基或杂环；

R₂为氢原子、烷基、环烷基、芳环、苄基或杂环；

R₃为氢原子、烷基、环烷基、芳环、苄基或杂环；

“*”表示化合物的手性中心；

式(I)的制备方法如Scheme 1，文献(有机化学，2007，27，678和Org.Lett.2005，7，3649)已公开其合成方法，由羟基化合物1与手性环氧氯丙烷2反应生成手性环氧化合物3，然后手性环氧化合物3再与胺类化合物4反应生成催化剂(I)。此方法催化剂合成简便，成本低廉，适宜大规模生产。

不对称催化氧化β-酮酸酯化合物式(II)制备手性α-羟基-β-二羰基化合物式(III)过程的方法如Scheme 2，

式(II)和(III)中：

R₄～R₆为氢原子、卤素、烷基、烷氧基、环烷基；

R₇为烷基、环烷基、芳环或苄基；

“*”表示化合物的手性中心。

本发明的制备过程如下：

将β-酮酸酯化合物(II)、β-烷氧基β’-氨基醇(I)和氧化剂在反应溶剂中反应得到手性α-羟基-β-酮酸酯化合物(III)。以立体构型为(S)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)为催化剂，产物为(R)-α-羟基-β-酮酸酯化合物；以立体构型为(R)的手性β-烷氧基β’-氨基醇化合物(I)为催化剂，产物为(S)-α-羟基-β-酮酸酯化合物。

β-烷氧基β’-氨基醇(I)为催化剂，用量摩尔比为0.5～80％，优选的为20～60％。