[发明专利]一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属医药结晶技术领域，涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。

背景技术

厄贝沙坦(irbesartan)，化学名为2-丁基-3-[4-[2-(1H-四唑-5-基)苯基]苄基]-1，3- 二氮杂螺-[4.4]壬-1-烯-4-酮，为白色晶体粉末。厄贝沙坦属于非肽类血管紧张素II受体 (AT亚型)阻断剂，通过对血管紧张素II受体(AT1)的抑制作用，能完全阻断由AT1受体介 导的血管紧张素I的全部活性，抑制血管紧张素II介导的血管收缩作用；抑制血管紧张索 II介导的肾小管钠的重吸收和问接促进醛固酮释放、抑制脑内RAS对压力受体反射的调控， 增加该反射的敏感性；抑制血管紧张素II兴奋血管内交感神经作用，降低中枢或周围交感 神经系统的加压作用。减轻或消退血管紧张素II调控的心血管重构效应，在高血压、充血 性心力衰竭和糖尿病肾病的治疗中发挥重要作用。厄贝沙坦由赛诺菲与百时美施贵宝公司 共同开发研制，1997年首次在英国上市，商品名为安博维(Anprovel)。

赛诺菲公司在其申请的专利US5629331中首先公开了厄贝沙坦的两种晶型：A型厄贝 沙坦、B型厄贝沙坦，其中，A型厄贝沙坦以针形晶体存在，属三方晶系，熔点在181-183 ℃，约在758、781、959、1007、1179、1238、1383cm-1处有明显的红外吸收带，X射线粉 末衍射图谱显示，在4.7、12.5、13.3、17、19.4、20.1、21.7、22.6、23.2、23.7(2 θ)处时有特征峰；B型厄贝沙坦通常以柱状或块状晶体存在，属三斜晶系，熔点在185-186 ℃，约在745、1007、1177、1200、1537cm-1处有明显的红外吸收带，X射线粉末衍射图谱 显示在7.9、11.9、14.3、16、16.5、17.7、18.6、19.4、21.3、22.6、23.8、25.3、26.3 (2θ)处有特征峰。根据该专利描述，结晶过程溶剂中水的含量是得到不同晶型的关键 因素，在除水以外的纯溶剂中结晶得到A型厄贝沙坦，在80％(wt)乙醇溶剂中结晶得到 B型厄贝沙坦。

US6800761中描述了一种具有特殊的块状晶习的A型厄贝沙坦，由于需要用到超声波 和多次的温度振荡等苛刻的操作条件，使之难于工业化。

WO03050110公开了厄贝沙坦无定形及其制备方法。无定形的制备方法大致如下：将厄 贝沙坦溶解于碳数小于3的卤代烃和碳数小于4的醇组成的混合溶剂中，蒸馏干燥得到无 定形厄贝沙坦。但无定形产品在工业化实施中存在过滤困难等问题，常温下无定形产品属 介稳态，贮存过程中可能会发生晶型转化。

WO200611859公开了厄贝沙坦盐酸盐及其制备方法。用辅助溶剂将厄贝沙坦分散于水 中，盐酸酸化至一定pH值的环境下搅拌一定时间后烘干得到厄贝沙坦盐酸盐。由于没有 溶解后再结晶的过程，产品的纯度和粒度不能得到很好的控制。

发明内容

本发明涉及一种厄贝沙坦氢溴酸盐及其制备方法。所述的厄贝沙坦氢溴酸盐中水的质 量百分比含量为3.5％-7％，其X-射线粉末衍射图如图1所示，以衍射角2θ表示，在8.1， 11.0，12.7，14.7，15.1，22.1，22.9，23.2，26.4，31.5处有特征峰；还包含在衍射角 2θ°＝7.3，13.9，17.5，17.9，21.5，25.7，28.1，29.5，34.9处的特征峰。DSC差示 扫描量热图谱可以观察到两个吸热峰，对应的峰顶温度分别为138±2℃和199±1℃。

本发明所述的厄贝沙坦氢溴酸盐的具体制备方法如下：将厄贝沙坦与溶剂混合制成溶 液或悬浮液，溶剂体积与厄贝沙坦质量比为1-10mL/g；然后与氢溴酸溶液混合，氢溴酸 溶液中氢溴酸的质量与厄贝沙坦质量比为1∶2.6-5.3；连续搅拌，溶液澄清后开始滴加溶 析剂，溶析剂体积与溶剂的体积比为1-10∶1；加晶种或自发出晶后养晶，溶析剂滴加完 毕后晶浆经固液分离后洗涤、干燥得到厄贝沙坦氢溴酸盐。

所述溶剂为醇、酮、卤代烃或酰胺类单一溶剂或混合溶剂。优选乙醇、异丙醇、丙酮、 丁酮、氯仿、氯甲烷、甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二恶烷或二甲亚砜中的一 种或多种溶剂组合成的混合溶剂。

所述溶析剂为酯类、醚或烷烃中的一种或混合溶析剂。优选水、乙酸乙酯、乙酸丁酯、 乙醚、丙醚、环己烷或正戊烷中的一种或多种溶剂组合成的混合溶析剂。