[发明专利]2’，2-双噻唑非核苷类化合物及其制备方法、药物组合物和作为肝炎病毒抑制剂的用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及一类2’，2-双噻唑非核苷类化合物及其制备方法，以及包含该类化合物的药物组合物，该类化合物同时具有抗乙型肝炎病毒和抗丙型肝炎病毒的活性，可用于治疗乙型肝炎和丙型肝炎。

背景技术

病毒感染性肝炎是当今国际公认的治疗学难题，也是最常见和危害性最大的一类肝炎，传染性很强。通常引起肝炎的病毒主要有甲、乙、丙、丁、戊五型。甲型和戊型肝炎病毒通过肠道传染，病毒污染水源或食物后可形成大流行，不过不会发展为慢性，也不会引起肝硬化，并且患病后有终身免疫力。乙、丙和丁型病毒性肝炎均通过血液传播，少数也可因密切接触病人的唾液、精液、乳汁等感染，如夫妻之间、母婴之间的相互传染。肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV)和丁型(HDV)在急性感染后有80％以上会转为慢性，其中，20％若持续感染有可能发展成肝硬化，其中的1％～5％转为肝癌。

我国是病毒性肝炎的高发区，仅乙型肝炎病毒携带者有1.2亿人，每年因病毒性肝炎导致直接经济损失300亿～500亿人民币；而丙型肝炎呈全球性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因。据世界卫生组织统计，全球HCV的感染率约为3％，估计约1.7亿人感染了HCV，每年新发丙型肝炎病例约3.5万例。根据全国血清流行病学调查资料显示，我国一般人群抗HCV阳性率为3.2％。

HBV和HCV虽然同属于肝炎病毒，并有着相似的传播途径，但它们却分属于不同的病毒属。HBV属嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)，为部分双链环状DNA，而HCV属黄病毒科(flaviviridae)，为单股正链RNA 病毒。目前临床上抗HBV药物较多且主要为核苷类药物，如拉米夫定(lamivudine)、泛昔洛韦(famciclovir)、洛布卡韦(lobucavir)、阿地福韦(adefovir dipivoxiil)、FTC(二脱氧氟硫代胞嘧啶)、FMAU(氟甲阿糖尿嘧啶)、FDDC(氟二脱氧胞嘧啶)、BMS 200475(环氧羟碳脱氧鸟苷)和恩替卡韦(enticavir)等。由于HBV和HCV的病毒类型不同，现有的HBV治疗药物并不能用于HCV的治疗。对于HCV，临床上还未有有效的小分子药物，目前最有效的HCV治疗方案就是干扰素-广谱抗病毒药联合使用，如干扰素与病毒唑联合应用，但持续疗效低于40％，且不良反应大。

因此，探索与开发病毒性肝炎治疗药物一直是国内外医药学家工作的重点。

国际申请PCT/CN2007/001861(国际公布号WO 2007/147336)是本申请人先前的一篇国际专利申请，公开了一类杂环非核苷类化合物及其抗乙型肝炎病毒的生物活性，可用于治疗乙型肝炎。然而后续研究发现，该类化合物的某些药代参数，尤其是生物利用度很低，如化合物W28F在雄性大鼠(10mg/kg)上的口服生物利用度仅为2.80％。因此迫切需要对该类化合物结构进一步修饰，使这些化合物在保持其强抗病毒活性的同时，改善其生物利用度。

本发明人对其中的2’，2-双噻唑非核苷类化合物在原有化合物结构基础上在噻唑环的5位侧链上引入羟基、卤素原子或双键，所得化合物不仅保持了原化合物抗乙型肝炎病毒的生物活性，并有效改善了原化合物的生物利用度。深入研究还发现，这类新型的2’，2-双噻唑非核苷类化合物不仅具有抗乙肝病毒活性，还具有抗丙肝病毒的生物活性。

发明内容

因此，本发明的目的在于提供一类新型的2’，2-双噻唑非核苷类化合物；

本发明的另一目的在于提供本发明的2’，2-双噻唑非核苷类化合物的制备方法；

本发明的还一目的在于提供一种乙型和/或丙型肝炎病毒抑制剂的药物组合物，其含有本发明的2’，2-双噻唑非核苷类化合物作为活性成分。

本发明的再一目的在于提供本发明的2’，2-双噻唑非核苷类化合物在制备治疗乙型和/或丙型病毒性肝炎的药物中的应用。

本发明的还一目的在于提供一种治疗乙型或丙型病毒性肝炎的方法。

根据本发明的一方面，本发明提供如下通式I所示的2’，2-双噻唑非核苷类化合物：

其中，R₁和R₂各自独立地为H或C1～C4的烷基，并优选R₁为H、甲基或乙基，R₂为H；