[发明专利]5-三氟甲基烟酸及其衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成方法；进一步来说，涉及5-三氟甲基烟酸及其衍生物的化学合成方法。

背景技术

5-三氟甲基烟酸(又名5-三氟甲基吡啶-3-甲酸)是重要的有机化合物，尤其在药物化学中有重要的应用。这个化合物虽然已经商品化，但是价格昂贵。至今为止，关于5-三氟甲基烟酸的合成方法只有两个报导。一种合成方法[Cottet，F.；Marull，M.；Lefebvre，O.；Schlosser，M.Eur.J.Org.Chem.2003，8，1559.]是从2-氯-5-三氟甲基吡啶出发，经过定向锂化、碘化、碘原子转位、碘-锂交换、羧基化、Pd/C催化脱去氯原子，合成了5-三氟甲基烟酸。这种方法比较繁琐，而且三次使用丁基锂，要求无水无氧条件，因此不易实现工业化。

另一种方法[Ashimori，A.；Ono，T.；Uchida，T.；Ohtaki，Y.；Fukaya，C.Chem.Pharm.Bull.1990，38，2446]是经过钯催化的3-氯-5-三氟甲基吡啶与三甲基铝的偶联反应得到3-甲基-5-三氟甲基吡啶，然后氧化甲基为羧基，从而合成了5-三氟甲基烟酸。这种方法虽然步骤少，但是三甲基铝极易燃烧，另外第二步反应需要过渡金属氧化剂，生成当量的有毒的废物，这些因素都限制了这种方法的工业化。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于，提供一种操作简单、收率高、适于大量制备的5-三氟甲基烟酸的合成方法。

本发明所要解决的又一技术问题在于，提供了一种合成5-三氟甲基烟酸衍生物氘代的5-三氟甲基烟酸的方法。

5-三氟甲基烟酸及其衍生物的合成方法，其特征在于，以式V为底物，在酸中反应得到5-三氟甲基烟酸及其衍生物式VI，反应式如下：

其中，所述的R₁为-Et酯基、-H基中的一种，R₂为氘或-H基。

进一步，5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸二乙酯式II在酸中加热，经过水解和选择性脱羧，一步法得到5-三氟甲基烟酸盐酸盐，再用碱处理，就得到了5-三氟甲基烟酸式I，反应如下：

其中，所述的酸为稀盐酸、醋酸或丙酸，所述的碱为NaHCO₃。

进一步，所述的稀盐酸的质量百分比为2-36％。

进一步，上述的反应温度为90-200℃。

进一步，5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸式III在酸中回流，得到5-三氟甲基烟酸式I，反应式如下，

其中，所述的酸为稀盐酸、醋酸或丙酸。

进一步，所述的稀盐酸的质量百分比为2-36％

进一步，上述的反应温度为90-200℃。

进一步，在所述的5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸式III加入酸，搅拌加热回流，维持三～五小时，然后用水泵减压，蒸出酸，得到5-三氟甲基烟酸式I。

进一步，5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸二乙酯式II在氯化锂的重水-氘代DMSO溶液中回流，140℃下，得到氘代的5-三氟甲基烟酸式IV，反应式如下，

本发明的5-三氟甲基烟酸及其衍生物的制备方法，采用式V为底物，在酸中反应得到5-三氟甲基烟酸及其衍生，操作简便，产品质量好，收率高，适合大量制备。

具体实施方式

实施例1：

将化合物5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸二乙酯式II(25克)加入10％稀盐酸中(100毫升)中，搅拌下加热回流，维持四小时，然后用水泵减压，蒸出稀盐酸，剩余的沉淀用1当量的NaHCO₃溶液(50毫升)处理，得到5-三氟甲基烟酸I。

实施例2：

将化合物5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸式III(25克)加入醋酸中(100毫升)中，搅拌下加热回流，维持四小时，然后用水泵减压，蒸出醋酸，得到5-三氟甲基烟酸式I。

实施例3：

将化合物5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸式III(25克)加入丙酸中(100毫升)中，搅拌下加热回流，维持四小时，然后用水泵减压，蒸出丙酸，得到5-三氟甲基烟酸式I。

实施例4：

将化合物式5-三氟甲基-2，3-吡啶二甲酸二乙酯II(0.02克)加入氯化锂(0.1克)的重水-氘代DMSO溶液(0.5毫升)中，搅拌下加热到140℃，维持8小时，然后用水泵减压，蒸出溶剂，得到氘代的5-三氟甲基烟酸式IV。

实施例5：