[发明专利]一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成领域，更具体涉及一种氘代的ω-二苯基脲的合成及生产的方法和工艺。

背景技术

已知的ω-二苯基脲衍生物是c-RAF激酶活性的化合物。例如在WO2000/042012中公开了一类ω-羧基芳基取代的二苯基脲，及其在治疗癌症以及相关疾病中的用途。

ω-二苯基脲化合物如索拉非尼(Sorafenib)最先被发现是c-RAF激酶的抑制剂，之后不断的研究发现它还能抑制MEK和ERK信号传导通路、血管内皮生长因子-2(VEGFR-2)、血管内皮生长因子-3(VEGFR-3)、以及血小板源生长因子-β(PDGFR-β)的酪氨酸激酶的活性(Curr Pharm Des 2002；8：2255-2257)，因此它被称之为多激酶抑制剂，具有双重抗肿瘤作用。

索拉非尼(Sorafenib)，商品名Nexavar，是由拜耳公司和ONXY公司共同研制的一种新型的口服多激酶抑制剂，由于它在一项针对晚期肾癌的III期临床研究中的卓越表现，2005年12月被FDA快速批准用于治疗晚期肾细胞癌，2006年11月在中国上市。然而，索拉非尼(Sorafenib)具有多种副作用，例如高血压、体重减轻、皮疹等。

然而，本领域仍需要开发对raf激酶有抑制活性、或更好药效学性能的化合物及其制备工艺。

发明内容

本发明的目的就是提供一类新型的具有raf激酶抑制活性和更好药效学性能的化合物及其用途。

在本发明的第一方面，提供了一种式(I)所示的氘代的ω-二苯基脲化合物、或其晶型、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：

式中：

X是N或者N⁺-O^-；

R¹是卤素(如F，Cl或Br)，一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R²是未氘代的、一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基，或者部分或全部卤素取代的C1-C4烷基；

R³、R⁴、R⁵、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴分别是氢、氘、或卤素(如F，Cl，或Br)；

R⁶是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

R⁷是氢、氘、或一个或多个氘代的或全氘代的C1-C4烷基；

附加条件是R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R⁸、R⁹、R¹⁰、R¹¹、R¹²、R¹³或R¹⁴中至少一个是氘代的或氘。

在另一优选例中，氘在氘取代位置的氘同位素含量至少是大于天然氘同位素含量(0.015％)，较佳地大于30％，更佳地大于50％，更佳地大于75％，更佳地大于95％，更佳地大于99％。

在另一优选例中，式(I)化合物至少含有1个氘原子，更佳地3个氘原子，更佳地5个氘原子。

在另一优选例中，R¹选自卤素；更佳的是氯；

在另一优选例中，R²是三氟甲基；

在另一优选例中，R⁶或R⁷分别独立地选自：氢、氘、氘代的甲基、或氘代的乙基；更佳地，选自一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、二氘乙基、三氘乙基、四氘乙基、或五氘乙基。

在另一优选例中，R⁶或R⁷分别独立地选自：氢、甲基或三氘甲基。

在另一优选例中，R³、R⁴或R⁵分别独立地选自：氢或氘。

在另一优选例中，R⁸、R⁹、R¹⁰或R¹¹分别独立地选自：氢或氘。

在另一优选例中，R¹²、R¹³或R¹⁴分别独立地选自：氢或氘。