[发明专利]单体速效胰岛素及其制法和用途

说明书

本申请是2006年04月29日申请的，申请号为CN200610026236.8的分案申请。 

技术领域

本发明涉及医学和药物学领域。更具体地，本发明涉及新的胰岛素B链、新的单体速效胰岛素、以及含所述单体速效胰岛素的药物组合物。本发明还涉及所述的单体速效胰岛素的制法。 

背景技术

糖尿病发病率逐年上升，并能引发心血管疾病致死，是当今威胁人类健康的主要疾病之一。根据the United Kingdom Prospective Diabetes Study的结果表明糖尿病的治疗措施定位为实施精细血糖控制从而避免糖尿病综合症。尽管胰岛素通常用于I型糖尿病，但是近期研究表明1/3的II型糖尿病人最终也是需要补充胰岛素以控制血糖浓度。 

正常人体内是以分泌胰岛素来调控血糖浓度，一般是在进餐后30-60分钟血液生理胰岛素浓度达到峰值，4-5小时后恢复到基础浓度，这样能够保证血糖浓度不因进餐而有大的波动。胰岛素必须以单体形式才能与其受体结合，然后发挥其生物学效应。而普通天然胰岛素制剂在中性注射浓度是聚合体，吸收缓慢，不能模拟体内胰岛素正常的生物学时相。而单体胰岛素由于在中性溶液高浓度不聚合而能很快吸收发挥作用(图1)。因此单体速效胰岛素成为治疗糖尿病及其他疾病的新一代药物。 

精细胰岛素治疗(intensive insulin treatment)模拟正常人体胰岛素分泌时相。通过在餐前注射速效胰岛素平稳餐后血糖浓度，及注射中效或长效胰岛素或胰岛素泵以维持餐间和夜间血糖浓度，预防出现夜间高血糖，从而可以降低糖尿病所引起的综合症的发病率和致死率。 

目前速效胰岛素主要通过基因工程方法获得。Eli Lilly公司开发的单体 胰岛素Lyspro于1996年分别在欧洲和美国用于临床，取得很好效果。皮下注射Lyspro后15分钟起效。目前Novo公司研发的另一种单体胰岛素Aspart也已上市。(Howey，D.C.，et al.，Diabetes，1994，43：396-402；Torlone，E.et al.，Diabetologia，1994，37：713-720；Rami，B.et al.，Eur.J.Pediatr.1999，156：838-840；Vajo，Z.et al.Pharmacological reviews.2000，52：1-9)。 

从猪胰脏提取的猪胰岛素在临床上已经用了半个多世纪，其生产工艺已非常成熟，成本也较低。但近十年来，由于基因工程人胰岛素的出现和应用，猪胰岛素的市场受到很大冲击，出现过剩，最后可能完全被重组人胰岛素代替而退出市场。如何利用这一资源是一个迫在解决的问题。 

综上所述，本领域迫切需要开发各种新的单体胰岛素，尤其需要开发对猪胰岛素(包括基因工程制备的猪胰岛素)进行再加工方法，以便简便和低成本地提高猪胰岛素的利用价值。 

发明内容

本发明目的就是提供一种新的单体速效胰岛素。 

本发明的另一目的是提供含有该单体胰岛素的药物组合物。 

本发明再一目的是提供所述单体胰岛素的制法和用途。 

在本发明的第一方面，提供了一种胰岛素B链，所述的胰岛素B链在对应于天然胰岛素B链第22位上为酸性氨基酸，所述的酸性氨基酸选自谷氨酸或天冬氨酸。 

在另一优选例中，所述的胰岛素B链具有以下氨基酸序列： 

F V N Q H  L C G S H  L V E A L  Y L V C G  E X G FFYTPK    式I 

其中，X为Glu，Asp。 

在本发明的第二方面，提供了一种胰岛素或其药学上可接受的盐，所述的胰岛素由胰岛素A链和B链构成，所述的胰岛素B链是本发明所述的胰岛素B链。 

在另一优选例中，所述的胰岛素是单体胰岛素，因而是速效胰岛素。 

在另一优选例中，所述胰岛素的结构如下： 

式II 

其中，X为Glu，Asp。 

在本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，它含有本发明第二方面中所述的胰岛素或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。 

在另一优选例中，所述的药物组合物的剂型是片剂、针剂、颗粒剂、溶液剂。 

在本发明第四方面，提供了一种单体胰岛素表达前体，从氨基端至羧基端分别含有第1方面所述的胰岛素B链、连接肽、和胰岛素A链。 

在另一优选例中，所述的连接肽是Ala-Ala-Lys。