[发明专利]合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种左旋去甲基苯环壬酯或其盐即左旋-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯或其盐的合成新方法。

背景技术

左旋盐酸去甲基苯环壬酯为左旋盐酸(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯的通用名，其结构如下所示：

左旋去甲基苯环壬酯为左旋苯环壬酯的代谢产物，是结构全新的具有受体选择性M4受体拮抗剂，其选择性指数(M4/M1＞100，M4/M2＞100，M4/M3＞10，M4/M5＞10)优于文献报道的M4受体选择性拮抗剂(例如参见参考文献1-5)。因其具有活性强(IC₅₀为4.4×10^-9M)、毒性低(小鼠LD₅₀为490mg/Kg)的特点，目前已经作为帕金森病的治疗候选药物进入临床前研究。

已知的左旋盐酸去甲基苯环壬酯的合成工艺(例如参见参考文献6-7)为：首先，以R-扁桃酸为原料，经与特戊醛缩合，与环戊酮反应，再与氯化亚砜反应，水解，还原得到关键中间体(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸；(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸与重氮甲烷反应得到(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯；其次，以环己酮为原料，合成N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮，还原得到N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇；最后，(R)α-环戊基-α-苯基-羟乙酸甲酯和N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇发生酯交换反应，再与氯甲酸三氯乙醇酯反应，锌醋酸水解，成盐得到目标产物左旋盐酸去甲基苯环壬酯。该方法的详细过程参见合成路线1)。以关键中间体(R)-α-苯基-α-环戊烯基-α-羟基乙酸计算，总收率为40.4％。

合成路线1

现有技术的上述合成路线存在以下几方面的不足：1)在制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯时，使用了剧毒的、易挥发、易爆炸的重氮甲烷，不安全、不环保；2)合成中间体N-甲基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮需要两次倒酸碱，还需和醋酐进一步反应，处理反应中生成的副产物，并需要高真空蒸馏，操作复杂；3)脱甲基时，使用到剧毒的氯甲酸三氯乙醇酯和一类溶剂苯，不利于环保；4)最后一步需要使用锌粉和醋酸，反应产生锌泥对工业三废的处理成本高，同时反应产生醋酸锌容易导致产物中的重金属残留超标，需要细致的后处理。

本领域仍然需要有合成左旋去甲基苯环壬酯或其盐的有利方法。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的合成方法，此方法具有成本低，制备和纯化方法简化，收率高，利于环保的优点；本发明另一目的是提供为实现上述新方法而制备其中涉及的中间体的新方法；本发明的再一目的是提供本发明方法中涉及的新颖化合物，这些新颖化合物具有用于制备本发明目标终产物的用途。本发明通过使(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)与N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)发生酯交换反应，再脱除苄基，可以顺利地获得左旋盐酸去甲基苯环壬酯，克服了现有方法的缺点，并提高了收率。本发明基于上述发现而得以完成。

发明概述：

为此，本发明第一方面提供了制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐(例如，氢卤酸盐，例如盐酸盐)的方法，

式I

其包括以下步骤：

(i)在适宜的溶剂中、在适宜的试剂存在下，使下式3所示的(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯

与下式2所示的N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇

进行酯交换反应，得到下式1所示的(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯

(ii)在适宜的溶剂中、在适宜的催化剂存在下，使(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯进行催化氢化反应以脱除苄基，得到式I所示化合物：

和任选的，

(iii)在酸存在下，使式I所示化合物形成盐，得到式I化合物的酸加成盐。

根据本发明第一方面任一项的方法，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其酸加成盐的形式。在一个实施方案中，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。在一个实施方案中，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其盐酸盐。