[发明专利]合成左旋去甲基苯环壬酯的新方法

权利要求书

1.制备式I所示的左旋去甲基苯环壬酯或其盐的方法，

式I

其包括以下步骤：

(i)在适宜的溶剂中、在适宜的试剂存在下，使下式3所示的(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯

与下式2所示的N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇

进行酯交换反应，得到下式1所示的(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯

(ii)在适宜的溶剂中、在适宜的催化剂存在下，使(R)-α-环戊基-α-苯基-羟乙酸-9-[N-(苄基)-3-氮杂双环(3.3.1)壬]酯进行催化氢化反应以脱除苄基，得到式I所示化合物：

和任选的，

(iii)在酸存在下，使式I所示化合物形成盐，得到式I化合物的酸加成盐。

2.根据权利要求1的方法，其中所述左旋去甲基苯环壬酯是其氢卤酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐。

3.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：

所述步骤(i)是在非水溶剂中进行的；

所述步骤(i)中的试剂是氢化钠；

所述步骤(i)是在100-150℃的温度下进行的蒸馏处理。

4.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：

所述步骤(ii)中所述的溶剂选自乙醇、醋酸、或其混合物。

所述步骤(ii)中所述的催化剂是钯催化剂(例如炭载钯，Pd/C)。

所述步骤(ii)的催化氢化反应是在5-10(例如5-7、7-10、6-8、或8-10)个大气压的氢气氛下、在25-100℃(例如25-50℃、50-75℃、75-100℃、25-60℃、60-100℃、或40-80℃)的温度下进行，反应时间为0.5-5小时(例如0.5-2小时、2-4小时、4-5小时、1-4小时、或2-4小时)。

5.根据权利要求1的方法，其特征在于以下一项或多项：

所述(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯(式3化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应；

所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。

所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C_1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N₂保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。

所述N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮是通过如下过程制备的：将苄胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和环己酮在适宜的溶剂中的混合物在高温下反应。

6.制备(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸甲酯的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在碱存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-环戊基-α-羟基乙酸与硫酸二甲酯反应。

7.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-醇的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，在催化剂存在下，使N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)个大气压下的氢气氛中反应，纯化，即得。

8.制备N-苄基-3-氮杂双环-[3.3.1]-壬-9-酮的方法，其包括以下步骤：在适宜的溶剂中，使N，N-二乙氧甲基苄胺、三C_1-4烷基卤硅烷(例如三甲基卤硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和环己酮的混合物，在N₂保护下反应12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，纯化，即得。在一个实施方案中，上述反应中的溶剂选自乙腈、四氢呋喃、醋酸、或其混合物。