[发明专利]联芳基醇二胺类化合物、其药物组合物、制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种新型联芳基醇二胺类化合物、包含该化合物的药物组合物、其制备方法和应用。具体而言，本发明涉及一种以联芳基醇二胺为骨架，通过设计不同的取代基而合成的新型化合物、包括该类化合物的药物组合物、该类化合物的制备方法以及该类化合物作为HIV蛋白酶抑制剂的应用。

背景技术

艾滋病(acquired immunodeficiency syndrome，AIDS)是由人免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染导致人体免疫机能缺陷，而易于发生机会性感染和肿瘤的临床综合征。自1981年美国报道首例艾滋病病例以来，世界各国的科学家就致力与抗艾滋病药物的研究。随着人们对HIV病毒学和分子生物学等方面研究的深入，HIV蛋白酶被确定为抗病毒药物设计的重要靶标之一。在体内抑制HIV蛋白酶的活性，可抑止病毒复制。目前人们已经制备了大量HIV蛋白酶抑制剂。这些HIV蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂、病毒融合抑制剂一起，在一定程度上可以阻止病毒的复制，提高艾滋病病人的生活质量，病人的死亡率也明显下降。然而长期使用这些蛋白酶抑制剂产生明显的毒副作用和耐药性，因此新的HIV蛋白酶抑制剂的研究开发势在必行。

1998年，Salituro等人报道了一类新型的异丙醇二胺类化合物，具有很好的HIV蛋白酶结合活性。根据HIV蛋白酶晶体结构的C2对称性，本发明人选择不同的取代基，设计、合成了一类新的醇胺类化合物，找到了结构新颖、体外筛选活性很好的HIV蛋白酶抑制剂，希望能够发展成为制备简便、活性更高的用于治疗艾滋病的优良药物。

发明内容

本发明的发明人将药物中常见的片段联芳基与用作HIV蛋白酶抑制剂的醇二胺的骨架有机地结合在一起，得到了一类新的联芳基醇二胺类化合物。该类化合物能够有效地抑制HIV蛋白酶，经过进一步的优化和筛选后，可研发成为制备简便、活性更高的用于艾滋病治疗的药物。

因此，本发明的目的之一是提供一种作为HIV蛋白酶抑制剂的新型联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐。

本发明的另一目的是提供一种制备上述新型联芳基醇二胺类化合物的方法。

本发明的又一目的是提供上述新型联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐作为HIV蛋白酶抑制剂的用途，尤其是其在用于制备治疗艾滋病的药物中的用途。

本发明的再一目的是提供一种作为HIV蛋白酶抑制剂的药物组合物。

本发明的还一目的是提供一种治疗艾滋病的方法。

根据本发明的一个方面，本发明提供了一种如下通式I所示的联芳基醇二胺类化合物或其生理上可接受的盐：

其中，

R₁为C1-C4烷氧基、氨基或硝基，并优选为甲氧基或氨基；

R₂为取代或非取代的苯基、取代或非取代的杂环芳香基或者取代或非取代的稠环芳香基，其中，所述苯基上的取代基选自卤素、羧基、C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基、氰基、羟基、C1-C4烷氧基、卤素取代的C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷基和杂环基之中的一个或多个，杂环芳香基和稠环芳香基上的取代基选自C1-C4烷基；

优选的是，R₂为取代或非取代的苯基、噻吩基、吡啶基、噻唑基、嘧啶基、吡唑基、噁唑基、吲哚基、氮杂吲哚基、萘基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基或等，其中，所述苯基上的取代基选自F、C1、羧基、C1-C2烷氧羰基、C1-C2烷羰基、氰基、羟基、C1-C2烷氧基、-OCF₃、C1-C2烷硫基、C1-C2烷基和之中的一个或多个。

在本发明中作如下定义，C1-C4烷氧羰基、C1-C4烷羰基和C1-C4烷氧基等，其中的C1-C4是表示烷基中的碳原子数可以为1-4。

本发明的联芳基醇二胺类化合物最优选选自下列联芳基醇二胺类化合物之中：

本发明联芳基醇二胺类化合物的生理上可接受的盐通过将该化合物溶于用相应的酸饱和的醇溶液中进行反应而制备，例如：将本发明联芳基醇二胺类化合物溶于HCl饱和的甲醇溶液，室温搅拌10分钟，将溶剂蒸干，即制得相应的盐酸盐。

根据本发明的另一方面，本发明提供了一种制备联芳基醇二胺类化合物的方法，所述方法通过如下面反应式1所示的反应途径而制备联芳基醇二胺类化合物，包括如下步骤：

其中，R为C1-C4烷氧基或硝基，R2的定义与上述相同，