[发明专利]以氨基酸或寡肽为连接子的大分子-长春碱偶合物

说明书

技术领域

本发明涉及生物兼容性大分子通过氨基酸或寡肽与长春碱类药物形成的偶合物及其非毒性药学上可接受的盐，其中的长春碱类药物为长春碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞宾和长春氟宁。

背景技术

长春碱类药物是临床上最常用的抗肿瘤药物，包括长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindestine)、长春瑞宾(vinorelbine)和长春氟宁(vinflunine)。长春碱类药物的化学结构如下所示：

长春碱类抗肿瘤药物既能与微管蛋白结合，抑制微管蛋白双微体聚合成为微管；又可诱导微管的解聚，使纺锤体不能形成，使细胞停止于分裂中期，从而阻止癌细胞分裂繁殖。长春碱是长春碱类药物的代表，主要对淋巴瘤、绒毛膜上皮癌及睾丸肿瘤有效，对其它癌症如肺癌、乳腺癌、卵巢癌及单核细胞白血病也有效；长春新碱在临床上应用较广，为基本药品之一，对动物肿瘤的疗效超过了长春碱，与长春碱之间没有交叉耐药现象；长春地辛为半合成长春碱衍生物，对移植性动物肿瘤的瘤谱较广，强度为长春新碱的3倍，为长春碱的10倍；长春瑞宾是近年来开发上市的另一个半合成长春碱衍生物，适用于非小细胞肺癌、转移性乳腺癌及难治性淋巴瘤、卵巢癌、头颈部肿瘤；长春氟宁与长春瑞宾的区别在于在C-20’位上由两个氟原子取代两个氢原子。动物实验已经显示出对P338白血病B16恶性黑素瘤及对人体肺部和胸部肿瘤的抗肿瘤活性。

尽管长春碱类药物在临床得到广泛应用，但是作为细胞毒类的抗肿瘤药物，这些药物均具有骨髓抑制及胃肠道反应等副作用，不良反应大。

将抗肿瘤药物与多聚谷氨酸、聚乙二醇等大分子载体偶合，利用肿瘤血管组织对大分子偶合物的高渗透性，将药物选择性投放于肿瘤组织，能够提高抗肿瘤药物的靶向性，降低毒副作用；而且利用偶合物的缓释作用，延长药物的体内半衰期，可以提高疗效。

药物与大分子偶合物之间的连接子是影响偶合物疗效的重要因素，连接子的立体结构和电子效应不同，使得偶合物在体内水解或酶解释放游离药物的速率有所不同，从而影响偶合物在体内的半衰期，改变其药理和药效。理想的连接子必须在血液中保持稳定，而在靶组织中能够充分释放活性药物。

长春碱、长春新碱、长春瑞宾和长春氟宁分子中的游离羟基以及长春地辛分子中C-3位点的羟基位阻较大，不易参与偶联反应，形成的偶联产物也不易水解，释放活性药物。

将长春碱、长春新碱、长春瑞宾和长春氟宁分子中的C-4位的酯水解，得到C-4位去乙酰化的长春碱衍生物是长春碱类药物在人体内的主要活性代谢产物，如去乙酰长春碱的抗肿瘤活性为长春碱的5倍(STEPHEN FB，JOSEPH MP，PATRICIA KL，et al.Design and synthesis of a pro-drug ofvinblastine targeted at treatment of prostate cancer with enhanced efficacyand reduced syste

因此，本领域仍然需要有具有新颖特征的抗肿瘤药以供临床应用。

发明内容

本发明的目的是寻找具有新颖特征的抗肿瘤药特别是长春碱类药物。本发明令人惊奇地发现，利用长春碱、长春新碱、长春瑞宾和长春氟宁C-4位去乙酰化衍生物及长春地辛分子中的C-4的羟基作为交联基团，通过氨基酸或寡肽与大分子偶联，可以获得具有新颖特征的长春碱类药物的有效偶合物。本发明基于以上发现而得以完成。

发明概述：

本发明第一方面提供式I所示的偶合物或其药学可接受的盐：

其为生物兼容性大分子通过氨基酸或寡肽与长春碱类药物形成的偶合物，其中：

Vin代表以下式Vin-1、Vin-2、或Vin-3所示的长春碱类药物分子的长春碱环部分：

P代表分子量为5000-200000的生物兼容性大分子；

R₁代表CH₃或CHO；

R₂代表OCH₃或NH₂；

m代表1-5的整数；

n代表1-50的整数。

根据本发明第一方面任一项的偶合物或其药学可接受的盐，其中所述的生物兼容性大分子选自聚乙二醇(在本文可缩写为PEG)、聚谷氨酸(在本文可缩写为PGA)、及其衍生物。