[发明专利]一类氮唑的衍生物、其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，更确切地说，是涉及一类具有抗真菌活性的化合物、其制备方法、组合物及应用。

背景技术

真菌感染根据其侵入部位不同可分为浅部和深部两类。浅部真菌感染是一种常见病、多发病，多见于皮肤和甲部；深部真菌较常见的为白色念珠菌和新型隐球菌，发病率虽低但危害较大，感染严重时可危及生命。特别是近几十年来，随着广谱抗菌素、皮质激素、抗肿瘤药物和免疫抑制剂的广泛使用，放射治疗和器官移植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加，破坏了正常菌丛的共生关系，使肌体对真菌的抵抗力降低，从而致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，并已成为艾滋病和肿瘤等重大疾病死亡的主要原因之一。

现有的抗真菌药物中，氮唑类药物是具有较好前景的一类，在临床上得到了广泛的应用。氮唑类药物尤其对深部真菌感染的疗效较为理想，所以一直是抗真菌药物中研究的热点。它们能抑制真菌细胞色素P4503A依赖C14-α-脱甲基酶(ERG11)，而这个酶是把羊毛固醇转化成麦角固醇的关键酶。其作用机制是阻断底物羟化反应，使真菌体内羊毛甾醇14-甲基化的甾醇大量蓄积，麦角甾醇合成缺乏，导致膜通透性和膜上许多酶活性改变，从而抑制真菌的生长。

目前临床上治疗深部真菌感染的首选药物，主要有以酮康唑(Ketoconazole)、咪康唑(Miconazole)、噻康唑(Tioconazole)为代表的咪唑类化合物，和以氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)和伏立康唑(Voriconazole)为代表的三氮唑类抗真菌药物。但是随着长期广泛应用，逐渐出现对现有氮唑类药物的耐药菌株，且有明显增多的趋势。已有报道称白念珠菌B41628对现有多种药物耐药，耐药性问题使真菌病防治面临更为严峻的挑战。同时在多年临床大规模试验中发现现有药物，大多具有一定程度的毒副作用如肝功能损害、胃肠道损害、皮疹等，致使其临床应用受到限制。

针对现有药物存在的局限性，如抗菌谱窄、耐药性严重、生物利用度低、有较强的毒副作用等问题。除了优化改良现有药物的制剂外，使得新型抗真菌药物研究成为全球新药研发的热点领域之一。此外，药物间的相互作用使深部真菌感染治疗变得更加复杂，因此，临床迫切需要高效低毒、抗菌谱广、高选择性的新型深部抗真菌药物。

利奈唑酮是一种新型的噁唑烷酮类抗菌药，抗菌谱包括革兰阳性菌和厌氧菌，尤其对多重耐药革兰阳性细菌具有很强的抑制作用，然而利奈唑酮对于多数革兰氏阴性菌是无效的。此外，利奈唑胺在长时间使用后会引起骨髓抑制、血小板减少和其它的副作用。Fernandez等对利奈唑胺成功地进行了结构改造，得到了含异噁唑环的新化合物，此类化合物不但具有良好的抗菌活性，并且还对革兰氏阴性菌产生高度抑制作用。其异噁唑环已被证明为抗菌活性的关键药效基团。

发明人在研究异噁唑类抗菌化合物的过程中，发现本发明中的化合物具有良好的抗真菌活性，它们的化学结构不同于任何已有的抗真菌药物，有望成为新型的抗真菌药物。

发明内容

本发明的一个目的在于，为了克服现有氮唑类化合物的不足，研制新型抗真菌药物，公开了一类同时具有氮唑环和异噁唑环的化合物及其药用盐。

本发明的另一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐的制备方法。

本发明的再一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐为主要活性成分的药物组合物。

本发明还有一个目的在于，公开了通式I化合物及其药用盐，作为抗真菌药物方面的用途。

现结合发明目的对本发明内容进行具体描述。

本发明所涉及的通式I结构的化合物及其药学上可接受的盐如下：

其中：

Y为氧或硫；

当A为碳时B为氮，当A为氮时B为碳；

R为咪唑基或C₁-C₃直链或支链烷基取代的咪唑基。

其中C₁-C₃直链或支链烷基取代的咪唑基优选：2-甲基咪唑、5-乙基咪唑、3-异丙基咪唑。

本发明中的具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐，其中部分化合物为：

I-1)3-[5-(1H-咪唑-1-基)呋喃-2-基]-5-[(1H-1，2，4-三氮唑-1-基)甲基]异噁唑；

I-2)3-[4-(2-甲基-1H-咪唑-1-基)噻吩-2-基]-5-[(1H-1，2，3-三氮唑-1-基)甲基]异噁唑；