[发明专利]番茄红素中间体1,3,6,10-四双键十五碳膦酸酯及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种番茄红素的新重要中间体3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯及其制备方法和应用。 

背景技术

自然界存在的类胡萝卜素约有600种，但只有其中六种能用于工业生产，生产厂家是Roche公司和BASF公司，番茄红素作为其中的一类重要产品，对清除自由基、防衰老、抑制肿瘤、治疗心脏病等有重要作用，广泛应用于药物、食品添加剂和饲料添加剂中。Roche公司开发出了以Wittig反应为特征的合成路线，其中要用到昂贵有毒的原料三苯基膦，其它早期的各种合成方法也都要使用三苯基膦。 

Babler J.H.等在WO 0031086中报道了一种以Wittig-Horner反应为特征来合成番茄红素的新方法，该方法中使用3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯为关键中间体与十碳双醛在碱催化下缩合来制备番茄红素，合成过程如下： 

首先，假紫罗兰酮(2)与乙炔负离子反应得到叔醇(7)(即3，7，11-三甲基-4，6，10-十二烷基三烯-1-炔基-3-醇)： 

然后，将所得的叔醇(7)与氯代亚膦酸二乙酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)(即3，7，11-三甲基-1，2，4，6，10-五烯十二烷基膦酸二乙酯)： 

接着，将丙二烯类十五碳膦酸酯(6)部分还原转化为十五碳膦酸酯(5)(即3，7，11-三甲基-2，4，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)： 

最后，将十五碳膦酸酯(5)与十碳双醛(8)(即2，7-二甲基-2，4，6-三烯辛烷-1，8-二醛)在碱催化下缩合来制备番茄红素(1)： 

上述的合成方法采用新化合物2，4，6，10-四双键十五碳膦酸酯(5)作为关键中间体，避免了三苯基磷的使用；而且以假紫罗兰酮为原料，只用四步反应就得到目标产物番茄红素，路线简捷，比以前的方法有很大进步。但该路线还存在一些问题：首先，由叔醇(7)与氯代亚膦酸二乙酯反应得到丙二烯类十五碳膦酸酯(6)有一定困难；其次，由丙二烯类十五碳膦酸酯(6)选择性还原变为十五碳膦酸酯(5)时的还原技术较难把握。 

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术存在的缺陷，提供一种 简捷的反应路线制备番茄红素的新中间体1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(即3，7，11-三甲基-1，3，6，10-四烯十二烷基膦酸二乙酯)，并进而制备番茄红素。 

为此，本发明采用如下的技术方案：1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯的制备方法，步骤为： 

1)以假紫罗兰酮(2)与锍鎓盐反应得到环氧化物(9)，然后催化开环得到3-位双键C-14醛(3A)，其化学命名为2，6，10-三甲基-3，5，9-十一烷三烯-1-醛，结构式如下： 

2)由3-位双键C-14醛(3A)制备2-位双键C-14醛(3B)，其化学命名为2，6，10-三甲基-2，5，9-十一烷三烯-1-醛，结构式如下： 

3)然后2-位双键C-14醛(3B)与亚甲基二膦酸四乙酯进行缩合反应，得到目标化合物1，3，6，10-四双键十五碳膦酸酯(4)， 

上述步骤的合成路线如下： 

所述的反应原料假紫罗兰酮和亚甲基二膦酸四乙酯为大宗工业产品。 

上述的缩合反应在碱的存在下进行，所述的碱可以为无机碱如氢化钠、氢化钾；也可以为有机碱如醇类的碱金属盐或烷基锂，以采用乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂等强碱为好，其它强碱并无特殊限制。碱的摩尔用量为2-位双键C-14醛(3B)摩尔用量的1.0-1.2倍，最好为1.02-1.1倍。亚甲基二膦酸四乙酯的摩尔用量为2-位双键C-14醛(3B)摩尔用量的1.0-1.3倍，最好为1.05-1.15倍。 

上述的缩合反应中，可先将反应原料亚甲基二膦酸四乙酯与所述的碱反应成为相应的碳负离子，再加入反应原料2-位双键C-14醛(3B)进行缩合反应；也可将亚甲基二膦酸四乙酯与2-位双键C-14醛(3B)一起混合后滴入所述的碱中，这两种方式都有利于更好地控制反应。 

上述的缩合反应的温度为0-30℃，最好为10-20℃；缩合反应后，向反应体系中加入水，以便分层除去副产物膦酸二乙酯的金属盐。