[发明专利]调控ERα/ERβ-TNFα通路20（S）-人参皂苷Rh2衍生物、制备和抗肿瘤应用

说明书

技术领域：

本发明涉及20(S)-人参皂苷Rh2衍生物。

本发明还涉及该衍生物的制备方法；

本发明还涉及其在制备抗肿瘤药物的应用。

背景技术：

药用植物人参Panax ginseng C.A.Meyer根为传统名贵中药材，其主要药用有效成分-人 参皂苷(ginsenoside，G)系异戊二烯单元(五碳)构成的四环三萜达玛烷类小分子化合物，由 人参二醇和人参三醇皂苷组成。目前人参二醇型皂苷主要有G-Rb1、G-Rb2、G-Rc、G-Rd、 G-Rg3、G-Rh2和G-Rh3。人参三醇型皂苷主要包括G-Re、G-Rf、G-Rg1、G-Rg2、G-Rh1。 其中，属于人参二醇组的人参皂苷Rh2、Rg3、Compound K、20(S)-原人参二醇型和20(R)- 原人参二醇经体内、外实验证实，均具有十分显著的抗肿瘤活性。与传统的化疗药物相比， 抑瘤作用广泛而复杂，呈现多部位、多环节、多靶点的特性：可直接作用于癌细胞，通过 诱导其凋亡抑制肿瘤的生长或诱导其分化使其逆转；可通过作用于肿瘤侵袭的多个环节抑 制肿瘤的转移；影响细胞端粒酶的活性；可逆转肿瘤的耐药性，提高化疗药物的抑瘤活性； 也可通过影响代谢和调节免疫功能，增强机体对疾病的抵抗能力，从而抑制肿瘤的生长； 还可影响细胞连接通讯或抑制酶的活性拮抗致癌剂的作用起化学防癌的作用。通过对各种 人参皂苷抑瘤作用的比较发现，人参皂苷Rh2抑制癌细胞增殖作用的能力最强，人参皂苷 Rg3次之。

大量的体内体外实验证实人参皂苷Rh2(ginsenoside Rh2，G-Rh2)具有极强的抗肿瘤药 理活性，而20(S)-人参皂苷Rh2比20(R)-人参皂苷Rh2抗肿瘤活性更强。

20(S)人参皂苷Rh2的化学结构

G-Rh2对乳腺癌、、卵巢癌、宫颈癌、白血病、肺癌、肝癌、神经细胞和胶质瘤、前列 腺癌、黑色素瘤等多数肿瘤组织细胞，在抑制肿瘤细胞增殖、诱导分化和/或凋亡方面均表 现出明显的抗癌活性。表明G-Rh2具有非器官特异性广谱抗肿瘤作用。由于G-Rh2是人参的 天然活性成分，毒性小，分子量小，与其它抗肿瘤化疗药物存在协同作用。因而，有望成 为临床广谱抗肿瘤的治疗药物。

G-Rh2的抗肿瘤作用最终表现为细胞周期阻滞和凋亡。研究发现，参与细胞周期调节 的正性和负性调节因子介入其中。在经G-Rh2处理的大多数肿瘤细胞，显示cyclinD1， cyclinD3，cyclinE，cdk6表达下调，cyclinE/cdk2活性降低，而细胞周期抑制蛋白P27^kip、 P21^WAF1/CIP1、P16^INK4a表达上调。G-Rh2诱导的凋亡与bcl-2无关，牵涉到调亡的执行分子 Caspase3。Caspase3通过剪切PRPP、P21^WAF1/CIP1，并可能在PKCδ的参与下介导细胞的凋亡。 在G-Rh2诱导肺腺癌A549细胞凋亡时有DR4表达上调。

目前，G-Rh2抗肿瘤作用研究虽取得较大进展，但是有关G-Rh2的抗肿瘤机制研究， 大多局限于探讨下游某一已知分子和/或信号转导通路与抗癌效应的关系，主要停留在对现 象的观察及个别指标的检测上，却对G-Rh2抗癌调控网络缺乏全面的了解。