[发明专利]沙利度胺的药物组合物和剂型

说明书

本申请是2003年11月13日提交的中国专利申请200380108803.9的分案申请。本申请要求2002年11月14日提交的临时申请60/426,016的优先权，该申请以全文并入本文作为参考。

技术领域

本发明部分地涉及包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的药物组合物和剂型。

背景技术

沙利度胺是市售商品名为的外消旋化合物，其化学命名为α-(N-苯二酰亚氨基)戊二酰亚胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-异吲哚-1，3-(2H)-二酮。最初开发沙利度胺用于治疗孕妇晨吐，但是由于四基因(tetragenic)作用，其退出使用。沙利度胺目前在美国获准用于治疗人麻风结节性红斑。Physician′s Desk1081-1085(55版，2001)。

据报道沙利度胺已用于患有以下疾病的患者：麻风病、慢性移植物抗宿主病(Chronic graft-vs-host disease)、类风湿性关节炎、结节病、某些炎症性皮肤病和炎症性肠病。通常，参见，Koch，H.P.，22Prog.Med.Chem.165-242(1985)。也参见Moller，D.R.等人，159J.Immunol.，5157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等人，117Gastroenterology 1278-1287(1999)；和Ehrenpreis，E.D.等人，117Gastroenterology 1271-1277(1999)。专利US No.5,643，915进一步声称沙利度胺可以与其它药物结合治疗与冠状动脉阻塞和脑阻塞有关的缺血/再灌注。

近年来，沙利度胺已经用于特定类型的癌的治疗。这些癌包括顽固性多发性骨髓癌、脑癌、黑色素癌、乳腺癌、结肠癌、间皮癌和肾细胞癌。例如，参见singhal，S.等人，341(21)New England J Med.，1565-1571(1999)；和Marx，G.M.等人，18Proc.Am.Soc.Clin.Oncology，454a(1999)。进一步报道沙利度胺已经用于预防由多柔比星引起的大鼠慢性心肌病的发生。Costa P.T.等人，92(10：suppl.1)Blood，235b(1998)。其它关于使用沙利度胺治疗特定癌的应用的报道包括与卡铂联合治疗多形性恶性胶质瘤。McCann J.，Drug Topics 41-42(June 21，1999)。还报道了沙利度胺用作星形细胞瘤治疗期间的止吐药。Zwart，D.，16(12)Aizneim.-Forsch.，1688-1689(1966)。抑制血管生成的方法由美国专利6,235,756B1公开，该专利以全文方式并入本文作为参考。

沙利度胺对患者口服给药。沙利度胺以0号胶囊形式口服给药，0号胶囊含有相对于总重量为12.5重量％的组合物。胶囊装填重量为400mg，则每只胶囊只含有50mg的沙利度胺。然而，为用于疾病如癌的治疗，通常需要200-800mg的剂量。因此，患者可能不得不摄取4-16只沙利度胺胶囊，从而获得治疗有效量的药物。因为0号胶囊的尺寸较大，并且需要大量的沙利度胺来治疗某种疾病和病症，患者的顺应性可能是个问题。具体地说，某些患者可能不能接受通常的现有口服剂型形式的沙利度胺，或不能摄取有效治疗他们的疾病所必需的大量的沙利度胺。因此需要沙利度胺的新型药物剂型。

发明概述

本发明包括沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物的新药物剂型。本发明进一步包括使用新的剂型形式的沙利度胺及其药学可接受的前药、盐、溶剂化物、水合物和包合物治疗或预防疾病和病症的方法，所述疾病和病症如，但不限于，麻风病、慢性移植物抗宿主病、类风湿性关节炎、结节病、炎症性病症、炎症性肠病和癌。

定义

如本文所用且除非另有陈述，“基本上不含”化合物的组合物是指含有小于约20重量％、优选小于约10重量％、更优选小于约5重量％和最优选小于约3重量％的化合物的组合物。