[发明专利]3-三氟甲基-2,5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及3-三氟甲基-2，5-二杂双环[2.2.1]庚烷衍生物，特别是2-取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或3-三氟甲基-5-取代-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或2，5-二取代-3-三氟甲基-2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物或5-取代-3-三氟甲基-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷衍生物及制备方法。

背景技术：

桥环类化合物是一类结构较特殊的分子，可将关键的药效团单元有效连接整合到其刚性结构中，形成具有特殊空间构型/构象的分子，从而能匹配生物体内不同生物大分子的空间结构，产生不同的生物活性或药效，很多桥环化合物都具有不同生物活性，所以具有广阔的应用价值，特别是在药物研究过程中作为模板化合物。含有2，5-二杂双环结构的桥环化合物被很多的实验证明具有各种各样的生物活性，以下为部分专利和文献中已经公开的并与本发明技术密切相关的一些示例。

4-喹诺酮羧酸类化合物具有抑制细菌复制所需的DNA螺旋酶的活性，是一类具有很好活性的口服广谱抗菌药，文献J.Med.Chem.；31；1988；1598-1611，报道了化合物7-(3-氨基吡咯烷)喹诺酮具有很好的杀菌活性，已进入临床研究，但由于其溶解性与药代动力学方面存在问题需要进一步结构优化，该文献对其2-吡咯烷取代进行了研究，发现，含有2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的化合物1，不仅具有很好的溶解性与药代动力学数据还具有最好的杀菌活性，是一类很好的广谱抗菌药候选化合物。

文献J.Med.Chem.；39；1996；3070-3088，合成了一系列新的含氮杂双环2-吡啶酮羧酸类化合物2，研究显示，该系列化合物具有很好的DNA螺旋酶抑制活性，是一类广谱的抗菌药，特别是对具有抗含氟喹诺酮类药物的细菌以及对具有耐药性的甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌(MRSA)，万古霉素链状肠球菌以及抗环丙沙星类的细菌有超强的杀菌效果，同时具有良好的生物利用度以及药代动力学数据，是一类具有抗耐药性细菌的候选药物。

文献J.Med.Chem.；34；1991；656-663，报道了含有氮杂双环的1-环丙烷-6，8-二氟-1，4-二羟基-4-氧-3-喹啉酸类化合物的杀菌活性，在与一系列的氮杂双环偶合而成的同系物相比中发现，含有2，5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷的化合物式3，具有最好的杀菌活性。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；13；2003；273-276，报道了基于母核3，-二氢吡啶酮-[3，2，-d]嘧啶类p38激酶拮抗剂，此类化合物比其他报道的p38激酶拮抗剂具有更好的选择性，氮杂双环化合物4，具有很好的酶抑制作用以及优良的类药性质。

文献Bioorg.Med.Chem.Lett.；12；2002；3055-3058，报道了一类新的取代氨基吡咯烷H₃受体拮抗剂的合成以及大鼠的生物活性数据测试，基于母核取代氨基吡咯烷合成了一系列含氮杂双环的化合物，其中化合物5对H₃受体具有很好的亲和性与选择性。

聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1[poly(ADP-ribose)polymerase-1，PARP-1]是存在于真核细胞中催化聚ADP核糖化的细胞核酶，它参与的聚ADP核糖化是真核细胞中蛋白质翻译后的重要修饰方式之一。PARP-1在DNA修复和细胞凋亡中发挥至关重要的作用。PARP-1的缺失使细胞对DNA损伤因子易感，可能参与肿瘤的恶化。体外和体内研究表明抑制PARP-1可降低DNA修复功能，增强放疗和化疗对肿瘤的治疗效果。目前PARP-1抑制剂已进入抗肿瘤药物I期临床研究，PARP-1有望成为肿瘤治疗的一个新靶点。文献J.Med.Chem.；46；2003；3138-3151，报道的2-取代-1-杂-5[H]-氮菲-6-酮类化合物，2位取代基的改变旨在改变化合物的溶解性以及药代动力学数据，研究显示，该系列化合物是聚 腺苷酸二磷酸核糖转移酶-1较强的抑制剂，其中如图的氮杂双环化合物式6，具有很好的类药性质，其IC₅₀为51nm。