[发明专利]吉非替尼的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学药物制备的技术领域，具体地涉及4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉(吉非替尼(Gefitinib))的制备方法。

背景技术

吉非替尼(Gefitinib)是由Astra Zeneca公司开发的一种针对EGFR酪氨酸激酶的小分子抑制剂。2002年首次于日本上市，治疗其它化疗无效或不适合化疗的局部晚期或者复发的非小细胞肺癌，2003年5月在美国及澳大利亚获准作为三线单一治疗药物用于晚期非小细胞肺癌，它是第一个用于实体瘤治疗的针对特定靶点的小分子酪氨酸激酶抑制剂。

吉非替尼在2005年2月25日经国家食品药品监督管理局(SFDA)批准正式在中国上市(商品名：吉非替尼)用于治疗接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌。

吉非替尼为下式的4-(3-氯-4-氟苯基胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉：

吉非替尼

涉及吉非替尼制备方法的专利文件有US5770599A1、WO2004/24703A1、WO2005/23738A1、WO2005/70909A1等，它们公开了多种不同的制备吉非替尼的方法。其中包括由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与3-吗啉基丙基氯反应得到吉非替尼的方法(US5770599)，但其收率仅有50％。该方法流程如下所示：

因此，需要开发新的制备吉非替尼的方法，以高收率提供高纯度的吉非替尼。

发明内容

本发明的目的是提供一种新的制备吉非替尼的方法。

为实现上述目的，本发明在参考有关文献的基础上，设计了制备吉非替尼的新的不同于现有专利的方法，即由4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与4-(3-羟基丙基)-吗啉(即3-吗啉基丙醇)在适当条件下经醚化反应得到目标物吉非替尼。

具体地说，本发明提供的吉非替尼(I)的制备方法，

吉非替尼(I)

使式(II)的4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉化合物

与4-(3-羟基丙基)-吗啉和反应促进剂在适当溶剂中且在适当温度下反应，得到目标化合物吉非替尼(I)。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当的溶剂为惰性溶剂。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该惰性溶剂选自丙酮、二噁烷、四氢呋喃、乙腈、苯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷、氯仿及类似溶剂。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当温度为室温。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该适当温度为15至40℃。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该反应促进剂选自偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)及其类似物质。

所述的吉非替尼的制备方法，其中该反应促进剂还包括三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物。

所述的吉非替尼的制备方法，其中使用偶氮二羧酸二异丙酯和三苯基膦作为反应促进剂。

所述的吉非替尼的制备方法，其中三苯基膦与偶氮二羧酸二异丙酯的摩尔比为1∶1-10∶1或1∶1-1∶10。

所述的吉非替尼的制备方法，其中4-(3-羟基丙基)-吗啉与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。

所述的吉非替尼的制备方法，其中三苯基膦与式(II)化合物的摩尔比为1∶1-10∶1。

该方法与现有的公知技术相比，优点在于室温下即可进行反应，反应条件更温和，产品纯度高(＞99％)，以及收率可达78％。

具体实施方式

下面是吉非替尼制备的详细说明，具体的说，本发明方法是使4-(3-氯-4-氟苯胺基)-6-羟基-7-甲氧基-喹唑啉(II)与4-(3-羟基丙基)-吗啉在适当的反应条件下反应，生成吉非替尼(I)，如下所示：

在本发明方法的反应中需要使用反应促进剂，其选自偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)、偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)、偶氮二羧酸二丙酯(DPAD)、偶氮二羧酸二甲酯(DMAD)及其类似物质。反应中还需要加入三苯基膦或三苯基膦-PEG-衍生物作为反应促进剂以促进反应。

就本发明的制备方法而言，反应物式(II)化合物及4-(3-羟基丙基)-吗啉(即3-吗啉基丙醇)为市售的，或可以所属技术领域的技术人员本身已知的方法制备。