[发明专利]吲哚乙酸衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及吲哚-3-乙酸衍生物及其制备方法和应用，并通过与肿瘤细胞DNA相互作用产生的抑制肿瘤细胞增殖的体外活性，证明了本发明吲哚衍生物的抗肿瘤作用，具有作为抗肿瘤剂的临床应用前景。本发明属于生物医药领域。

背景技术

恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的常见病和多发病，人类因恶性肿瘤而引起的死亡率是所有疾病死亡率的第二位，仅次于心脑血管疾病。肿瘤的治疗方法有手术治疗、放射治疗和药物治疗（化学治疗）。目前，化学治疗仍然是临床治疗肿瘤的主要手段。寻找抗肿瘤药物是新药研究的热点之一。在最近几年中，抗肿瘤药物开发已经从常规的细胞毒性化疗剂转移至更为基于机理的靶向阻止肿瘤生长的共同目标方案。肿瘤细胞的DNA是抗肿瘤药物最重要的作用靶点之一。作用于肿瘤细胞DNA的抗肿瘤药物既可以通过直接作用于DNA来破坏肿瘤细胞DNA的结构和功能，也可以通过与DNA相互作用抑制DNA的合成。药物嵌入DNA的沟区，是一种重要的抗肿瘤机制。根据DNA嵌入剂的结构要求，本发明对吲哚-3-乙酸进行结构改造，得到本发明的化合物。

发明内容

本发明的目的在于以下通式Ⅰ的吲哚乙酸衍生物

其中，R₁是H、CH₂OR’、或，R₂是H或，其中，R₁和R₂中的一个是H；其中，R’是烷基，优选C_1-4的烷基，更优选甲基；R’’₁和R’’₂各自独立地是H或甲基，并且R’’₁和R’’₂可以相同或不同。

或者R₁与R₂共同构成1-甲基-3,3-二甲基丙烯基。

R₃是NH₂、烷氧基、或OH。所述烷氧基优选是C_1-4的烷氧基，更优选甲氧基。

当R₁中的R₃是烷氧基时，优选地，R’’₁和R’’₂各自独立地是H或甲基，并且R’’₁和R’’₂可以相同或不同。

所述吲哚乙酸衍生物，在本发明优选的实施例中，其为

2a     1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸甲酯；

3a     1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；

4a     2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸甲酯；

5a     (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸甲酯；

6a     [2-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸甲酯；

2c     1-甲氧甲基吲哚-3-乙酰胺；

3c     1-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-1-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；

4c     2-(3-氨基甲酰基甲基吲哚-2-基甲基)吲哚-3-乙酰胺；

5c     (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酰胺；

2b     1-甲氧甲基吲哚-3-乙酸；

3b     1-(3-羧基甲基吲哚-1-基甲基)-吲哚-3-乙酸；

4b     2-(3-羧基甲基吲哚-2-基甲基)-吲哚-3-乙酸；

5b     (1,1,3-三甲基-1H-3a-氮杂环戊烯[α]并茚-8-基)-乙酸；

6b     [2-(3-羧基甲基吲哚-2-基)丙-2-基]-吲哚-3-乙酸；

7       2-[1-(3-甲氧羰基甲基吲哚-2-基)乙-1-基]-吲哚-3-乙酸甲酯。

本发明的另一个目的在于提供所述吲哚乙酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：

（1）将吲哚乙酸在氯化亚砜存在下酯化；

（2）将酯化的吲哚乙酸进行Pictet-Spengler缩合反应，该缩合反应是在芳香胺在酸性条件下与醛进行经典的亲电反应。