[发明专利]一种制备羟基羧酸类铂配合物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及羟基羧酸类铂配合物，特别是涉及铂类抗肿瘤药物奈达铂、洛铂的制备方法。

背景技术

羟基羧酸类铂配合物药物目前包括奈达铂、洛铂等。

奈达铂(254-S)是继顺铂、卡铂后第二代铂类抗肿瘤药物，英文名称Nedaplatin，化学名称是顺式-乙醇酸-二氨合铂(II)，分子量为303.20，化学结构式奈达铂由日本盐野义公司开发，1995年6月在日本获批准上市，奈达铂的特点是水溶性好；毒副作用小，剂量限制毒性为骨髓抑制，无肾毒性和神经毒性；抗癌谱广，对头颈部癌、卵巢癌、食道癌、膀胱癌和小细胞肺癌等均有活性。在《The Chemical Society of Japan》1986年的“Synthesis of(Glycolato-O，O’)Diammineplatimun(II)and its Related Complexes”一文中刊载两种奈达铂的合成方法，但是存在反应收率低、设备要求高、生产周期长等问题；《中国医药工业杂志》2003年第34卷第6期《顺糖氨铂(II)的合成》一文中也报道了奈达铂的合成方法，其反应流程长而复杂；中国发明授权公告号为CN100500681C、公开号为CN101302236A、CN101475599A中报道了三种奈达铂的合成方法。其中公开号CN101475599A的专利虽然提供了一种银杂质量低、产品收率高、生产周期短、生产成本低的奈达铂制备方法，但是该方法分两步进行，并且在反应过程中要调节pH值，生产过程复杂，反应液中存在过量的酸根负离子和钠离子干扰了羟基与Pt进行配位，且影响产物的处理，收率相对较低。

洛铂(D19466)是第三代铂类抗肿瘤药物，英文名称为Lobaplatin；化学名称是1，2一二氨甲基一环丁烷一乳酸合铂；分子量为397.34；化学结构式。洛铂由德国爱斯达制药股份有限公司(Aeterna Laboratories)研制，2003年1月首次在中国上市。洛铂的主要特点是抗癌活性强，毒性较小，溶解度好，在水中稳定，主要用于乳腺癌、小细胞肺癌及慢性粒细胞性自血病的治疗。欧洲专利EP324154中、《国外医药-合成药、生化药制剂分册》1994年第15卷第1期均报道了洛铂的合成方法；中国发明专利授权公告号为CN1041094C中也报道了洛铂三水化合物的合成方法。但是上述方法中与奈达铂的制备方法一样存在生产过程复杂，收率低等问题。

发明内容

本发明目的在于提供一种原料易得，反应配比合适、工艺简单、产品收率高、生产成本低并且副产物简单，不会产生环境污染的羟基羧酸类铂配合物的制备方法。

本发明的反应流程为：

(I)    (II)    (III)

其中X为Cl、Br或者I，优选为I；R₀为H或者CH₃；R₁为H、R₂为H或者R₁、R₂共同为

本发明的制备方法是以化合物(I)为反应物，将其与化合物(II)()、氧化银加入到一定量水中，0～80℃下避光搅拌反应1～20小时。过滤，滤液浓缩至干，冷却，水洗，过滤，乙醇洗，抽干后40-45℃真空干燥2～3小时，得产品(III)。

本发明所述滤液浓缩至干可以是减压60℃下蒸干或减压60℃下旋转蒸干。

本发明所述化合物(I)、化合物(II)和氧化银的摩尔比为1∶1∶1，搅拌反应温度优选为25-60℃，搅拌时间优选为5-16小时。

本发明的奈达铂与洛铂的合成方法与文献报道相比，合成方法简单，流程短，即经过一步反应得到产物水溶液，水溶液浓缩后得到产品，且合成过程中不需调整pH值，无Na⁺、NO₃^-、SO₄^2-、Ba²⁺干扰反应，因此产品收率高、纯度好。

具体实施方式

发明采用的试剂及材料如下：

1、顺碘氨铂()：将氯亚铂酸钾溶入水中，搅拌下加入碘化钾，反应30分钟，然后加入氨水，再搅拌反应2小时，过滤，水洗、乙醇洗，40℃真空干燥，得顺碘氨铂。投料摩尔比：氯亚铂酸钾∶碘化钾∶氨＝1∶1.2∶1