[发明专利]一种纳米化胰岛素粉体的超临界反溶剂制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种药物纳米化粉体制备的方法，特别涉及一种糖尿病治疗药物胰岛素的超临界反溶剂制备方法。

技术背景

胰岛素是胰腺β细胞分泌的一种蛋白质类激素，具有降血糖的作用，自1923年开始应用于治疗糖尿病以来，已有70多年的历史。胰岛素由A、B两个肽链组成(图1)，其中A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共由26种51个氨基酸组成，分子量约为6000。它是机体内唯一降低血糖的激素，也是唯一同时促进糖原、脂肪、蛋白质合成的激素，作用机理属于受体酪氨酸激酶机制。胰岛素的等电点为5.35-5.45，在水、乙醇、氯仿或乙醚中几乎不溶。根据给药途径划分，胰岛素制剂可分为注射剂、肺部吸入给药制剂、植入剂、口服或口腔黏膜吸收给药制剂、透皮制剂等，其中目前使用最为广泛是肌肉注射剂(包含无针注射剂)。并且肌肉注射剂一般为白色或类白色的混悬液，静置后分层，振摇后沉淀均匀分散，制剂中使用了较大量的添加剂助悬，并且药物体内生物利用度较低。

常规药物纳米粉体制备方法一般是球磨法和气流粉碎法，虽然可以达到药物的粒度，但能耗大，效率低，颗粒分布宽，易污染，不安全，易降解和破坏药物结构等缺点，难以制药。而超临界CO₂反溶剂法可以克服上述缺点，尤其适合易降解和破坏药物的纳米化。超临界CO₂流体反溶剂方法的工作原理是将要制成超细粉体的固体溶质溶于一种有机溶剂配成溶液，选择超临界CO₂流体作为反溶剂，一般不能溶解溶液中的溶质，但能与溶剂互溶，当反溶剂与溶液接触时，反溶剂迅速扩散至该溶液，使其体积迅速膨胀，溶质在溶剂中溶解度瞬间下降至过饱和度，促使溶质结晶析出。该过程瞬间完成，形成纯度高、粒径分布均匀的超细粉体。通过选择合适的压力、温度、喷嘴孔径和流速等操作条件，可以控制析出的纳米化粉体的粒径与形状，具有无污染，成本低，得率高，易产业化的优点。

发明内容

本发明的目的在于提供一种药物纳米化粉体制备的方法，特别涉及一种糖尿病治疗药物胰岛素的超临界反溶剂制备方法。

本发明所采用的技术方案是：启动CO₂高压泵，将CO₂以10～25L/h的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度稳定在35℃～45℃，压力稳定在10～25MPa，达到超临界状态；将胰岛素浓度为1～8mg/ml的DMSO或DMF溶液，通过孔径为100～300um的喷嘴以1～20ml/min的流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径低于400nm的纳米化胰岛素粉体，CO₂在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化胰岛素粉体；溶剂DMSO或DMF与CO₂在压力为5～6.5MPa和温度为25～50℃的分离釜内分离，DMSO或DMF回收后再利用，CO₂气体直接循环使用。

本发明的优点：

1本发明工艺流程简单，操作简便，重现性好，易于产业化生产。

2本发明所得纳米化胰岛素粉体平均粒径小、粒度分布窄且粒径和形状可控，无溶剂残留，表面光滑，流动性好，粉体品质高。

3本发明CO₂可直接循环使用，溶剂回收后可再循环使用，生产成本低，得率高，对环境无污染。

附图说明

附图1纳米化胰岛素粉体的超临界反溶剂的制备工艺流程示意图。

具体实施方案

下面对本发明的实施例作进一步详细描述：启动CO₂高压泵，将CO₂以恒定的流速注入高压结晶釜，使高压结晶釜的温度和压力稳定在超临界状态之上，用高压柱塞泵将胰岛素的DMSO或DMF溶液，通过孔径为100～300μm的喷嘴以1～20ml/min的流速喷入高压结晶釜内，析出平均粒径低于400nm的纳米化胰岛素粉体，CO₂在高压结晶釜内继续运行至少半小时以干燥所形成纳米化胰岛素粉体；溶剂DMSO或DMF与CO₂在分离釜内分离，DMSO或DMF回收后再利用，CO₂气体直接循环使用。

所述的CO₂注入高压结晶釜的流速为10～25L/h。

所述高压结晶釜的温度为35℃～45℃，压力为10～25MPa。

所述胰岛素的DMSO或DMF溶液的浓度为1～8mg/ml。

所述的喷嘴孔径为100～300um。

所述胰岛素的DMSO或DMF溶液喷入结晶釜的流速为1～20ml/min。