[发明专利]一种注射用冻干微粒制剂的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种注射用冻干微粒制剂的制备方法。

背景技术

微粒制剂是一种重要的药物给药制剂，特别是作为水难溶性药物的给药方式，发挥着重要的作用，临床现应用的微粒制剂有脂质体、乳微球等微粒制剂。

脂质体的制备通常是采用薄膜分散法，薄膜分散法通常是将药物、卵磷脂、胆固醇溶解在氯仿、二氯甲烷等有机溶剂中，通过旋转薄膜挥发去除有机溶剂，形成脂质薄膜，然后加入水，将脂质薄膜水化，最后进一步乳化，即得脂质体。该制备工艺较难控制，再加上许多药物分子与脂质材料的相容性较差，导致采用该方法制备的微粒制剂载药量低、辅料应用大以及质量稳定性差微粒间极易团聚的一系列问题，只能适合极少数药物的制备。

乳微球首先需将药物与卵磷脂溶于注射用油中，然后加入注射用水进行乳化，即得。该方法制备乳微球首先需将药物溶解于油中，但在实际操作过程中发现，能直接溶于油中的药物极少，导致适应性不是很广泛。同样具有载药量低、乳微粒易团聚的不足。

发明内容

本发明的目的是克服现有微粒制剂的制备工艺的不足，提供一种注射用冻干微粒制剂的制备方法，在微粒制备过程中无需形成脂质薄膜，也无需将药物溶解在注射用油中制备成乳微球，解决了用传统制备方法所得到的微粒制剂载药量低、稳定性不好、辅料用量多、毒副作用大等一系列问题。

本发明人在实验过程中意外发现，将水难溶性药物粉末通过溶解过程，打开团聚将其制备成分子状态的药物溶液，根据相似相容原理将分子态的药物溶液分散在水中，由于药物分子不溶于水，故药物分子瞬间团聚，形成软团聚体。惊奇的发现，通过该方法形成的软团聚体类似棉花团状的蓬松体悬浮在水中，质地较软，呈胶态状，体积较相同粉末状药物量体积的10-1000倍左右，体积急剧增大。罗电宏等人(对超细粉末团聚问题的探讨，湿法冶金，2002.21(2)：58)，表明软团聚主要是由颗粒间的范德华力和库伦力造成的。

本发明人设想，如果能将软团聚体通过施加机械能的方法，将其高度分散，形成200nm以内的、稳定的微粒分散体，即可根本解决现有微粒制剂的不足。我们采用高压均质机，通过高压均质的方法给予软团聚施加机械能打开团聚，实验证明的确可以大大降低软团聚体的粒径，但数分钟内微粒又团聚在一起，粒径急剧增大，稳定性较差。为了提高稳定性，我们拟加入少量分散剂，和软团聚一起进行高压均质，意外的发现只要加入极少量的分散剂，即可得到高载药量的、稳定的微粒制剂。经分析，分散剂在液相中有两个作用：一是吸附作用，降低界面的表面张力：二是胶团化作用。利用它们在固液界面的吸附作用，形成一层液膜，阻碍颗粒间相互接触，同时降低界面的表面张力，从而减小毛细管的吸附力，并且还能通过库伦力及空间位阻作用，防止微粒接触及产生排斥力，抑制团聚形成。

本发明提供了一种注射用冻干微粒制剂的制备方法，该方法是将粉末状药物溶解在易挥发的水溶性溶剂中，形成分子态的药物溶液，然后将其分散在注射用水中，孵育，形成蓬松的软团聚体混悬液；加入分散剂、冻干保护剂、pH调节剂，高速剪切或搅拌，使分散均一；然后通过高压均质施加机械能打开团聚体，进行高度分散，旋转蒸发去除易挥发的水溶性溶剂，0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冻干，封口，即得注射用冻干微粒制剂。

本发明提供一种注射用冻干微粒制剂的制备方法，所述的制备方法是：将粉末状药物，在25-100℃加热搅拌下溶解在易挥发的水溶性溶剂中，形成分子态的药物溶液，然后将其分散在25-100℃的注射用水中，孵育5-180分钟，形成蓬松的软团聚体混悬液；加入分散剂、冻干保护剂、pH调节剂，高速剪切或搅拌，使分散均一；然后通过高压均质施加机械能打开团聚体，进行高度分散，25-80℃加热旋转蒸发去除易挥发的水溶性溶剂，0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冻干，封口，即得注射用冻干微粒制剂。

本发明提供一种注射用冻干微粒制剂的制备方法，所述的制备方法是：将粉末状药物，在40-80℃加热搅拌下溶解在易挥发的水溶性溶剂中，形成分子态的药物溶液，然后将其分散在25-60℃的注射用水中，孵育5-60分钟，形成蓬松的软团聚体混悬液；加入分散剂、冻干保护剂、pH调节剂，高速剪切或搅拌，使分散均一；然后通过高压均质施加机械能打开团聚体，进行高度分散，30-60℃加热旋转蒸发去除易挥发的水溶性溶剂，0.22μm微孔滤膜过滤，分装，冻干，封口，即得注射用冻干微粒制剂。