[发明专利]抗肿瘤药物纳米脂质体

说明书

技术领域

本发明属于医疗技术领域，涉及一种长循环抗肿瘤药物纳米脂质体组合物及其制备方法。

背景技术

脂质体(liposome)是磷脂分散在水中时形成的磷脂双分子层，其内部为水相的闭合囊泡。由于其结构类似生物膜，故又称人工生物膜(artificial biological membrane)据实验和临床应用的需要，可以改变脂质体的脂质成分提高脂质体的靶向性。脂质体作为抗肿瘤药物载体已试用于临床并取得了较满意的疗效。

脂质体的特点脂质体作为药物的载体具有以下优点：①脂质体载体能保护被包裹物；②能有效地控制药物释放；③能通过改变脂质体大小和电荷，可以控制药物在组织内的分布与在血液中的清除率；④能改变某种物理因素，例如改变用药局部的Ph、病变部位温度等能明显改变脂质体膜的通透性，使脂质体选择性的释放药物；⑤可用单克隆抗体等配体修饰脂质体，使药物靶向病变部位；⑥脂质体进人体内后主要被网状内皮系统吞噬，能激活机体的自身免疫功能，并使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积累，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物毒性；⑦脂质体本身对人体无毒性和免疫抑制作用。

脂质体的药代动力学研究显示，脂质体作为抗癌药物的载体，静脉注射后除被网状内皮系统认作外源分子，被吞噬细胞所吞噬，主要聚集于肝、脾及骨髓外，还可进人实质性肿瘤、炎症组织和高血压血管损伤等部位，因这些部位的毛细血管比正常血管通透性高。因而应用脂质体携载抗瘤药物比游离药物更易聚集在肿瘤部位，发挥更高的抗瘤作用。并且脂质体包裹具有化学毒性的抗肿瘤制剂时，能保护敏感组织免遭药物毒性的损害。

尽管普通脂质体给药后可显著地改变脂质体携带药物在体内的动力学特征，如增加血药浓度-时间曲线下面积、增加淋巴系统的导向性、降低正常组织的血药浓度、避免耐药性等。但普通脂质体作为药物载体，仍存在靶向分布特性不理想，贮存中稳定性欠佳等缺点，因而限制了脂质体在肿瘤化疗中的应用。

蒽环类药物在以化疗为基础的肿瘤治疗基本方案中具有不可替代的作用。多柔比星是乳腺癌、淋巴癌等多种肿瘤标准治疗方案中的基础治疗药物之一，多柔比星仍是当前最有效的化疗药物之一。虽然传统的多柔比星市场有一部分被心脏毒性较低的表柔比星替代，但表柔比星也存在剂量限制性毒性，加之本身用量比较大，所以其剂量限制性毒性表现也比较明显。由于其剂量限制性毒性，普通多柔比星和表柔比星就表现出其局限性了，而蒽环类药物的纳米脂质体等新机型尚未发现明显的剂量限制性毒性，对这类病人治疗上有很大优势。目前国外临床应用的脂质体蒽环类药物有脂质体柔红霉素、脂质体阿霉素Myocet和聚乙二醇包被的脂质体阿霉素Doxil(Caelyx)，这些药物的应用既保证了疗效，又减少了毒副反应。根据研究结果统计推断出脂质体阿霉素的最大累积剂量为达2200mg/m2(普通剂型为550mg/m2)。由于该产品开发时间较早，在大量临床实践中出现了大量由PEG引起的手脚皮肤颜色暂时变深、起水泡甚至脱皮等毒性较为严重(手足综合征，Hand-Foot Syndrome)，并且由于PEG修饰磷脂价格昂贵，是其价高一直高居不下，限制了在临床推广使用。PEG修饰脂质体Doxil由于药物包裹过严，难以从脂质体中释放，虽然其在体内的循环时间很长，在肿瘤组织的分布也较多，但肿瘤组织中能够发挥药效的药物浓度有限，所以其疗效提高受到限制。另一脂质体阿霉素Myocet则由于产品采用三瓶装试剂盒形式，包括脂质体、药物及缓冲液三部分，需要在使用前混合，水浴加热将药物包裹进入脂质体后方能使用，给临床使用带来了很大不便，并且该脂质体容易被体内网状内皮系统吞噬，在血液循环中驻留时间较短，药物的靶向释放较少。本发明设计的新型纳米脂质体克服了现有脂质体产品的上述不足，同时保留了PEG修饰脂质体长循环、靶向性等特点。

发明内容