[发明专利]13-氯代-3,15-二羰基赤霉酸及其盐的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学和化工领域的药用化合物，尤其是一种13-氯代-3，15-二羰基赤霉酸及其盐的制备方法。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的一类疾病癌症，发病率随着人们的预期寿命同步持续上升。目前用于治疗癌症的主要手段是化学疗法。临床应用的化疗药物绝大多数都有使患者恶心、呕吐、白细胞下降、骨髓抑制等毒副作用，影响了病人情绪及身体健康，因而大大限制了化疗药物的临床应用。因此，寻找高活性，无毒或低毒副作用的抗癌化合物成为新药研究的一项重要课题。

基于天然产物的丰产成份成功开发新抗肿瘤药物的例子累见不鲜。例如从欧洲紫杉枝叶(可再生部位)富含的10-去乙酰巴卡廷(III)，10-deacetyl-baccatinIII开发成功抗肿瘤药物Docetaxel[商品名]，从鬼臼毒素出发开发抗肿瘤药物依托泊苷Etoposide及替尼泊苷Teniposide。从天然产物中寻找生理活性化合物，根据其分子药效团信息设计并合成类天然产物库，从中筛选并发现高效率、高选择性、低毒副作用的先导化合物进行药物临床前研究，已成为获得药物候选分子的有效途径。赤霉素是四环二萜类化合物，广泛存在于植物和微生物体内，具有植物生长促进或植物生长抑制生物活性，其中赤霉酸(GA₃)已商业化发酵生产并广泛应用于农业生产中。以易得的赤霉酸(GA₃)为原料进行结构改造和修饰，以期发现具有更好植物生长促进或植物生长抑制活性以及其它诸如抗菌、抗癌等新活性的赤霉素及其衍生物具有重要的应用价值。

在本发明前期的研究中，本申请的发明人以赤霉酸(GA₃)为原料合成得到的3位和15位同时被氧化成羰基的赤霉酸衍生物具有很强的抗癌活性，同时对正常细胞毒性较低，已于2004年申请了专利并获得授权，专利号ZL200410021939。在本发明中我们又对此类结构的碳-7位进行进一步衍生化研究。

发明内容

本发明的目的是提出一种具有下述结构通式(I)和通式(II)的化合物，名称为：13-氯代-3，15-二羰基赤霉酸及其盐，该类化合物具有抗癌作用。

式中R₁为氢，钠，钾，锂，钙，镁，钡，氨基(NH₄)等无机碱；R₂为甲胺，苄胺，丁胺，叔丁胺，甘氨酸甲酯，苯丙氨酸甲酯等氨基酸酯，四氢吡咯，六氢吡啶，吗啡啉，哌嗪，咪唑，吡啶，吡咯，谷氨酸钠等有机碱。

本发明合成了13位氯代的3，15-二羰基赤霉酸及其系列盐类化合物，经抗癌活性实验证明，这些化合物具有较强的抗肿瘤活性。

本发明的目的是这样实现的：

以赤霉酸(GA₃)为起始原料，在碱性条件下于极性溶剂中加入对甲氧基氯苄，在0～50℃下于碳7位发生酯化反应生成化合物(1)。

化合物(1)制备的反应式如下：

a)极性溶剂/碱，对甲氧基氯苄。

所述的极性溶剂为二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、丙酮、四氢呋喃或1，4-二氧六环，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用碱为碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、吡啶、咪唑或DMAP；各化合物用量按摩尔为：底物/碱/对甲氧基氯苄＝1/2～5/1～2。

以3，13-二羟基赤霉酸酯(1)为原料，利用氧化剂在有机溶剂中及室温下氧化烯丙位碳15为羟基生成3，13，15-三羟基赤霉酸酯化合物(2)。

化合物(2)制备的反应式如下：

b)有机溶剂，氧化剂，共氧化剂。

所述的有机溶剂为二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、1，4-二氧六环等，用量为5～100mL溶剂/g底物；所用氧化剂为碘化亚铜、醋酸钴[Co(OAc)₂]、二氧化硒、醋酸锰[Mn(OAc)₃]；共氧化剂为过氧叔丁醇、双氧水。各化合物用量按摩尔为：底物/氧化剂/共氧化剂＝1/1～3/2～5。

以3，13，15-三羟基赤霉酸酯化合物(2)为原料，在二氯甲烷等低极性溶剂中低温下经二甲亚砜和适当比例的草酰氯或氯化亚砜形成的氧化剂氧化3位和15位羟基为3，15-二羰基的同时，13位同时发生氯代反应生成13-氯-3，15-二羰基赤霉酸酯化合物(3)。

化合物(3)制备的反应式如下：

c)低极性溶剂，氧化剂，三乙胺。