[发明专利]薄叶山橙素甲,其药物组合物及其制备方法和用途

说明书

技术领域：本发明属于药物技术领域，具体地，涉及新颖骨架的 单萜吲哚生物碱类化合物薄叶山橙素甲(melotenineA)及其有机和 无机酸盐，以其为药物有效成分的药物组合物，其制备方法以及它们 在制备治疗或预防癌症药物中的应用。

背景技术：肿瘤是世界难题。在中国每年新增160万肿瘤病患者， 每年有130万肿瘤病患者死亡。目前临床上使用的化疗药物虽然有一 定疗效，但因其毒性大而给病人带来巨大的肉体痛苦和精神压力，新 的疗效确切且毒副作用相对较小的抗肿瘤药物的发现迫在眉睫。薄叶 山橙素甲(melotenine A)是源于天然植物中的新化合物。此前没 有关于此化合物的结构以及药用活性报道。

发明内容：本发明的目的在于：提供单萜吲哚生物碱类化合物薄 叶山橙素甲(melotenine A)及其类似物，以及利用有机酸(酒石酸， 柠檬酸，甲酸，乙二酸等)或无机酸(盐酸，硫酸，磷酸等)制成的 盐；其制备方法；其作为有效成分与可药用载体或赋形剂组成的药物 组合物；以及化合物薄叶山橙素甲(melotenine A)类似物及其药用 盐在制备预防或治疗肝癌、白血病、胰腺癌、乳腺癌及肺癌的药物中 的用途。

本发明的上述目的是通过如下的技术方案得以实现的：

式(I)所示的单萜吲哚类化合物薄叶山橙素甲(melotenine A) 类似物或其药用盐

其中：

R¹选自C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基，优选的R¹为C_1-6烷基， 更优选的R¹为甲基；

R²选自氢或COOR³，其中R³选自C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基，优选的R²为COOCH₃；

Y代表任选被1-5个R⁴取代的C_2-10亚烷基、C_2-10次烷基、C_2-10亚烯基、C_2-10次烯基、C_2-10亚炔基或C_2-10次炔基；优选的Y代表任 选被C_1-6烷基取代的C_2-6亚烷基、C_2-6次烷基、C_2-6亚烯基或C_2-6次 烯基，更优选的Y代表任选被C_1-6烷基取代的C_2-4亚烷基、C_2-4次烷 基、C_2-4亚烯基或C_2-4次烯基，最优选的Y代表

R⁴选自氢、C_1-10烷基、C_2-10烯基或C_2-10炔基。

最优选的式(I)单萜吲哚类化合物是薄叶山橙素甲：

所述的药用盐是指药学上可接受的盐，包括但不限于与有机酸， 或无机酸形成的盐。所述的有机酸包括但不限于酒石酸或柠檬酸或甲 酸或乙二酸，无机酸包括但不限于盐酸或硫酸或磷酸。

本发明的另一方面提供如式(I)所示的单萜吲哚类化合物的 制备方法，包括以下步骤：

(1)式(II)化合物与PhSeCH₂CHO反应得到式(III)化合物：

其中R¹、R²的含义与权利要求1相同；

(2)式(III)化合物与式(IV)化合物反应得到式(V)化合物：

其中L为离去基团，Y与权利要求1的含义相同；

(3)式(V)化合物环合得到式(I)化合物：

在此方法中，式(IV)化合物的结构优选为：