[发明专利]一种L-肌肽的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及食品添加剂以及医药领域，尤其涉及一种L-肌肽的生产方法。

技术背景

肌肽是一种存在于动物肌肉中的天然二肽，可抑制由铁、铜、肌红蛋白和 脂肪氧化酶引起的脂肪氧化反应，由于其来自于动物的肌肉中，其抗氧化作用 在食品保存方面具有广泛应用。此外，肌肽还显示出各种生理作用，如抗神经 退化作用、抗癫痫作用、抗麻醉药物上瘾作用、抗蛋白质交联作用、抗动脉硬 化以及抗溃疡作用等，作为药物辅助剂在医药上有开发应用价值。

现有的制备肌肽的方法主要有如下的几种：

1、动物肌肉中提取从牛肉、猪肉等哺乳动物的肌肽肉中直接提取肌肽， 但由于动物肌肉中含量较少，限制了肌肽的生产。另外，由于肌肽提取液中还 含有可以产生超氧化物阴离子、氢过氧化物和羟基自由基的铁及铁血红素等混 合物，影响了它的抗氧化效果，限制了其应用。

2、化学合成Sifferd等以β-丙氨酸为原料先合成N-苄氧羰基-β-丙氨 酸，进而与亚硝酸钠反应生产N-苄氧羰基-β-丙氨酰基叠氮，然后与L-组氨酸 甲酯反应，再经水解、氢解得到L-肌肽。该法的中间体涉及剧毒的联氨化合物 和易爆的叠氮化合物，生产危险性较大，对生产环境和设备要求较高。Vnick等 从β-丙氨酸出发，先合成二氢-1，3-噻唑-2，4-二酮中间体，再与L-组氨酸反应， 得L-肌肽。但此法易生成多肽，产品质量不易控制，且有毒硫化物易造成严重 的环境污染。Skoblik等和张国林等以Boc-β-丙氨酸或N-苄氧羰基-β-丙氨酸 为原料，分别与丁二酰羟亚胺反应得到相应的N-羟基丁二酰羟亚胺酯，再与L- 组氨酸反应得到二肽，脱去保护基团后得到L-肌肽，该法步骤繁琐，生产成本 高，同样难以适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺简单、生产成本低的L-肌肽的合成方法。

本发明L-肌肽的合成方法，其特征是以L-组氨酸和氰乙酸乙酯为原料，醇 钠为催化剂，通过氨解反应合成N-氰乙酰-L-组氨酸。然后该中间体在高压反应 釜中用浓氨水和乙醇作溶剂，在氮气保护下，用碳负载的金属催化剂Pd-Rh/C 催化剂催化氢化，获得L-肌肽。两步反应总产率可高达72％。

本发明可以用以下反应式表示：

其中，RONa为甲醇钠或者乙醇钠。

下面对本发明进一步详细说明：

步骤1)中间体N-氰乙酰-L-组氨酸制备：以L-组氨酸为原料，摩尔数为 L-组氨酸1.5倍的氰乙酸乙酯，加入摩尔数为L-组氨酸1.5倍的醇钠做催化剂， 反应溶剂选DMSO，在120℃的条件下进行反应，反应时间为12小时。反应结 束后，提取反应物得到N-氰乙酰-L-组氨酸。

本发明以DMSO作为溶剂，反应物的互溶性更好，反应的效率更高，而且DMSO 的毒性小，适合于添加剂类物质的生产。

所述的醇钠优选为甲醇钠或乙醇钠。

步骤2)L-肌肽的合成：按照质量比为3∶2配置浓氨水/醇混合溶液，以步 骤1)得到的N-氰乙酰-L-组氨酸为原料，在高压釜里面加入其15倍质量的所 述浓氨水/醇混合溶液，加入其质量0.08倍5％碳负载的金属催化剂Pd-Rh/C催 化剂，先在4×10⁶Pa下通入氮气，排除反应体系中的氧气，再在4×10⁶Pa的 氢气压力下，80℃进行反应，反应时间为8小时。反应结束后，提取反应产物 得到L-肌肽。

所述金属催化剂使用Pd-Rh/C催化剂，催化效率更好，产率更高。Pd-Rh/C 催化剂中Pd、Rh的摩尔比为1∶1。

所述的浓氨水/醇体系中选用的醇为甲醇或乙醇。

本发明是在现有工艺基础上对反应溶剂和催化剂进行了改进性创新，具有 工艺简单，易于操作，生产成本低等优点，更适合于工业化生产。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明内容做进一步详细说明：

下列实施例将帮助理解本发明，但不对本发明的保护范围构成限制。

步骤1、N-氰乙酰-L-组氨酸合成